UBXN6在巨噬细胞中调控自噬诱导和炎症控制的作用

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UBXN6在巨噬细胞自噬诱导和炎症控制中的关键作用

背景介绍

先天免疫系统是机体抵御病原体入侵和炎症反应的第一道防线。单核细胞和巨噬细胞作为先天免疫系统的主要细胞类型，在感染和炎症过程中发挥着关键作用。然而，当这些细胞的功能失调时，可能会引发有害的炎症反应。因此，理解单核细胞和巨噬细胞如何调控炎症和先天免疫反应的机制，对于开发新的治疗策略以应对感染和炎症性疾病（如败血症）至关重要。尽管这一领域的研究已经取得了一些进展，但炎症与先天免疫之间的平衡机制仍未完全阐明。

蛋白质稳态（proteostasis）是维持细胞内蛋白质平衡的重要生物学过程，涉及自噬（autophagy）、内质网相关蛋白降解（ERAD）和蛋白酶体降解等多种途径。自噬是一种通过溶酶体降解大分子蛋白聚集体和受损细胞器的过程，在调控免疫和炎症反应中起着关键作用。内质网相关蛋白降解（ERAD）途径则通过降解错误折叠或未折叠的蛋白质来维持蛋白质稳态。Valosin-containing protein (VCP)/p97 是一种与多种细胞活动相关的ATP酶，参与自噬、ERAD、基因表达和细胞器生物发生等过程，从而维持细胞稳态。UBXN6是一种与p97相互作用的辅因子，但其在先天免疫系统中的具体作用尚未得到充分研究。

研究来源

本研究的作者包括Young Jae Kim、Sung-Gwon Lee、So Young Park等，来自韩国忠南国立大学医学院、美国国立卫生研究院、韩国全南大学等多个研究机构。该研究于2024年10月23日发表在《Cellular & Molecular Immunology》期刊上，题为“Ubiquitin regulatory X (UBX) domain-containing protein 6 is essential for autophagy induction and inflammation control in macrophages”。

研究流程与结果

1. UBXN6在败血症患者中的上调

研究团队首先通过RNA测序分析了败血症患者外周血单核细胞（PBMCs）的基因表达变化。结果显示，UBXN6在败血症患者中显著上调，并且与炎症基因的表达呈负相关，而与自噬相关基因（如FOXO3）的表达呈正相关。这表明UBXN6可能在败血症患者的炎症反应中起到关键调控作用。

2. 巨噬细胞中UBXN6的缺失加剧炎症反应

为了进一步研究UBXN6在巨噬细胞中的功能，研究团队构建了髓系特异性UBXN6缺失的小鼠模型。结果显示，UBXN6缺失的巨噬细胞在受到脂多糖（LPS）刺激后，炎症反应显著增强，表现为促炎细胞因子（如TNF、IL-1β）和趋化因子（如CCL3、CCL4）的表达增加。此外，UBXN6缺失还导致线粒体氧化应激增加，自噬和ERAD途径受损。

3. UBXN6通过调控自噬和ERAD途径抑制炎症

研究团队发现，UBXN6缺失的巨噬细胞在受到自噬诱导刺激（如饥饿、LPS）时，自噬体形成显著减少。此外，UBXN6缺失还导致ERAD途径的关键基因（如SEL1L、SYVN1）表达下调，进一步加剧了线粒体氧化应激和炎症反应。这些结果表明，UBXN6通过调控自噬和ERAD途径在巨噬细胞中发挥抗炎作用。

4. UBXN6调控免疫代谢重编程

代谢组学分析显示，UBXN6缺失的巨噬细胞表现出向有氧糖酵解的代谢转变，并且支链氨基酸（BCAAs）水平显著升高。这些代谢变化进一步激活了mTOR信号通路，抑制了转录因子EB（TFEB）的核转位，从而影响了溶酶体生物发生。这些发现揭示了UBXN6在调控免疫代谢中的重要作用。

5. UBXN6在体内的炎症控制作用

在体内实验中，UBXN6缺失的小鼠对LPS诱导的炎症反应更为敏感，表现为死亡率增加和多个器官（如肺、脾）的炎症反应加剧。此外，UBXN6缺失还导致急性肺损伤模型中线粒体损伤的增加。这些结果表明，UBXN6在体内通过调控炎症反应和线粒体功能发挥保护作用。

结论与意义

本研究揭示了UBXN6在巨噬细胞自噬诱导和炎症控制中的关键作用。UBXN6通过调控自噬、ERAD和免疫代谢途径，维持线粒体稳态并抑制炎症反应。这些发现不仅增进了我们对败血症等炎症性疾病发病机制的理解，还为开发针对UBXN6的新型治疗策略提供了理论依据。

研究亮点

  1. UBXN6在败血症患者中的上调：研究发现UBXN6在败血症患者中显著上调，并与炎症基因表达呈负相关，提示其在炎症调控中的潜在作用。
  2. UBXN6调控自噬和ERAD途径：UBXN6缺失导致巨噬细胞自噬和ERAD途径受损，加剧了炎症反应和线粒体氧化应激。
  3. UBXN6调控免疫代谢重编程：UBXN6缺失导致巨噬细胞代谢向有氧糖酵解转变，并激活mTOR信号通路，影响溶酶体生物发生。
  4. UBXN6在体内的抗炎作用：UBXN6缺失的小鼠对LPS诱导的炎症反应更为敏感，提示其在体内炎症控制中的重要作用。

研究价值

本研究不仅揭示了UBXN6在巨噬细胞中的新功能，还为理解败血症等炎症性疾病的发病机制提供了新的视角。通过调控UBXN6，可能为治疗败血症和其他炎症性疾病提供新的治疗靶点。