靶向tsRNA-Gln-I-0095治疗视网膜缺血性疾病的神经胶质激活和炎症的双重调控

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缺血/再灌注损伤 Müller细胞 视网膜神经节细胞 tsRNA 反应性胶质增生

视网膜缺血再灌注损伤中的tsRNA-Gln-i-0095调控机制研究

学术背景

视网膜缺血再灌注（I/R）损伤是多种眼科疾病的重要病理机制，包括青光眼、视网膜中央静脉阻塞和早产儿视网膜病变等。I/R损伤会导致视网膜神经节细胞（RGCs）的死亡，进而引发视力丧失。尽管目前已有一些治疗策略，如抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和抗青光眼药物，但其临床效果有限。因此，深入研究I/R损伤的分子机制，寻找新的治疗靶点具有重要意义。

近年来，转移RNA衍生的小RNA（tsRNA）作为一种新型基因调控分子，逐渐引起了科学界的关注。tsRNA在多种生物过程和疾病中发挥重要作用，但其在视网膜I/R损伤中的具体作用尚未完全阐明。本研究旨在探索tsRNA-Gln-i-0095在视网膜I/R损伤中的作用及其潜在的治疗价值。

论文来源

本论文由Ying Zhang、Yan Ma、Yu-Ke Ji等作者共同完成，研究团队来自南京医科大学附属眼科医院、上海交通大学医学院附属第一人民医院以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院。论文于2025年发表在Cell Communication and Signaling期刊上，题为《Co-targeting of glial activation and inflammation by tsRNA-Gln-i-0095 for treating retinal ischemic pathologies》。

研究流程与结果

1. tsRNA-Gln-i-0095在I/R损伤中的表达变化

研究首先通过qRT-PCR检测了tsRNA-Gln-i-0095在视网膜I/R损伤模型中的表达变化。结果显示，tsRNA-Gln-i-0095在I/R损伤后显著上调，尤其是在Müller细胞中表达最为显著。此外，体外氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）模型也证实了tsRNA-Gln-i-0095在Müller细胞中的表达上调。

2. tsRNA-Gln-i-0095对Müller细胞功能的影响

为了进一步研究tsRNA-Gln-i-0095的功能，研究团队通过转染tsRNA-Gln-i-0095模拟物和抑制剂，调控其在Müller细胞中的表达。结果显示，过表达tsRNA-Gln-i-0095显著增强了Müller细胞的活力和增殖能力，而抑制其表达则导致细胞凋亡增加。此外，tsRNA-Gln-i-0095的过表达还促进了炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放。

3. tsRNA-Gln-i-0095对RGCs的保护作用

通过共培养实验，研究团队发现，tsRNA-Gln-i-0095的过表达会加剧OGD/R条件下RGCs的凋亡，而抑制其表达则能显著减轻RGCs的损伤。体内实验进一步证实，tsRNA-Gln-i-0095的抑制能够提高RGCs的存活率，并减少视网膜神经元的损伤。

4. tsRNA-Gln-i-0095的分子机制

研究团队通过RNA免疫共沉淀（RIP）和RNA pull-down实验，证实了tsRNA-Gln-i-0095与Ago2蛋白的相互作用，表明其可能通过类似miRNA的机制调控基因表达。进一步的生物信息学分析和双荧光素酶报告实验显示，tsRNA-Gln-i-0095能够直接靶向NFIA和TGFBR2基因，抑制其表达。NFIA和TGFBR2在Müller细胞活化和炎症反应中起关键作用，因此tsRNA-Gln-i-0095通过调控这两个基因，影响了视网膜I/R损伤的进程。

5. tsRNA-Gln-i-0095在视网膜结构和功能中的作用

通过H&E染色和电生理学检测，研究团队发现，tsRNA-Gln-i-0095的过表达会加剧I/R损伤引起的视网膜结构破坏和功能损伤，而抑制其表达则能部分恢复视网膜厚度和视觉功能。

结论与意义

本研究首次揭示了tsRNA-Gln-i-0095在视网膜I/R损伤中的重要作用。tsRNA-Gln-i-0095通过调控NFIA和TGFBR2基因，影响Müller细胞的活化和炎症反应，进而影响RGCs的存活和视网膜功能。这一发现为视网膜I/R损伤的治疗提供了新的潜在靶点，具有重要的科学和应用价值。

研究亮点

  1. 新颖的调控机制：本研究首次揭示了tsRNA-Gln-i-0095通过类似miRNA的机制调控NFIA和TGFBR2基因，影响视网膜I/R损伤的进程。
  2. 多层次的实验验证：研究通过体内外实验，全面验证了tsRNA-Gln-i-0095在视网膜I/R损伤中的作用，结果具有较高的可信度。
  3. 潜在的治疗靶点：tsRNA-Gln-i-0095的抑制能够显著减轻视网膜I/R损伤，为开发新的治疗策略提供了理论依据。

其他有价值的信息

本研究还提供了tsRNA-Gln-i-0095在视网膜I/R损伤中的动态表达变化及其亚细胞定位的详细信息，为进一步研究tsRNA在眼科疾病中的作用提供了重要参考。

通过本研究，我们不仅深入了解了tsRNA-Gln-i-0095在视网膜I/R损伤中的调控机制，还为开发新的治疗策略提供了重要的理论依据。未来，基于tsRNA-Gln-i-0095的治疗方法有望成为视网膜I/R损伤治疗的新方向。