肝动脉化疗联合靶向与免疫治疗在晚期肝癌中的应用研究

背景介绍

肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因。大多数患者在首次诊断时已处于晚期，失去了手术切除的机会，中位生存期仅为2.7至4.0个月。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）和靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂，TKI）的联合应用在晚期肝癌的治疗中显示出显著的生存优势。然而，对于高风险患者（如伴有VP4门静脉侵犯或肿瘤直径≥10厘米的患者），现有的系统治疗方案效果有限。因此，研究者们探索了肝动脉灌注化疗（HAIC）联合TKI和PD-1抑制剂的三联疗法，以期改善高风险晚期肝癌患者的预后。

研究来源

该研究由来自Sun Yat-sen University Cancer Center的Mengxuan Zuo、Guanglei Zheng、Yuzhe Cao等作者共同完成，并于2024年7月12日在线发表在International Journal of Surgery上。研究得到了中国国家癌症中心的支持，并遵循了赫尔辛基宣言的伦理标准。

研究流程与设计

研究对象与分组

该研究是一项多中心回顾性研究，纳入了2014年10月至2022年4月期间在五家医疗中心接受治疗的466例高风险晚期肝癌患者。患者被分为两组：三联疗法组（HAIC联合TKI和PD-1抑制剂，n=245）和双联疗法组（TKI联合PD-1抑制剂，n=221）。为了减少基线特征的偏倚，研究采用了倾向评分匹配（PSM）方法，最终每组各匹配了194例患者。

治疗方案

• 三联疗法组：患者接受4至6个周期的FOLFOX（奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）为基础的肝动脉灌注化疗（HAIC），每21天为一个周期。同时，患者在HAIC后的3天内开始口服TKI（如仑伐替尼、索拉非尼等）和静脉注射PD-1抑制剂（如卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等）。
• 双联疗法组：患者仅接受TKI和PD-1抑制剂的联合治疗。

随访与评估

所有患者每3至6周进行一次标准化评估，包括动态增强腹部MRI/CT、胸部CT和实验室检查。肿瘤反应根据mRECIST标准进行评估，主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）和安全性。

主要结果

生存分析

• 总生存期（OS）：三联疗法组的中位OS为24.6个月，显著高于双联疗法组的11.9个月（HR=0.43，p<0.001）。
• 无进展生存期（PFS）：三联疗法组的中位PFS为10.0个月，显著高于双联疗法组的7.7个月（HR=0.68，p=0.002）。
• 6、12、24个月生存率：三联疗法组分别为94.2%、71.0%和50.8%，而双联疗法组分别为75.9%、49.9%和26.8%。

肿瘤反应

• 客观缓解率（ORR）：三联疗法组的ORR为57.7%，显著高于双联疗法组的28.9%（p<0.001）。
• 高风险转非高风险率：三联疗法组有68.0%的患者转为非高风险，而双联疗法组仅为36.6%（p<0.001）。
• 挽救性肝切除或消融：三联疗法组有16.5%的患者接受了挽救性肝切除或消融，而双联疗法组仅为9.2%（p=0.033）。

安全性

• 3/4级不良事件：三联疗法组的发生率为59.2%，显著高于双联疗法组的47.4%（p=0.022）。最常见的不良事件为高血压、血小板减少和中性粒细胞减少，但所有不良事件均可通过剂量调整或暂时中断治疗进行管理。

结论与意义

该研究表明，FOLFOX为基础的肝动脉灌注化疗联合TKI和PD-1抑制剂的三联疗法显著改善了高风险晚期肝癌患者的总生存期和无进展生存期，且具有较高的客观缓解率和安全性。这一结果为高风险晚期肝癌患者提供了一种潜在的一线治疗方案，具有重要的临床应用价值。

研究亮点

1. 高风险患者的治疗突破：该研究首次在大样本量中验证了三联疗法在高风险晚期肝癌患者中的疗效，填补了现有系统治疗方案的空白。
2. 显著的生存优势：三联疗法组的中位OS和PFS显著优于双联疗法组，且高风险转非高风险率和挽救性手术率显著提高。
3. 安全性可控：尽管三联疗法组的不良事件发生率较高，但所有不良事件均可通过剂量调整或暂时中断治疗进行管理，未发生治疗相关死亡。

未来展望

尽管该研究为高风险晚期肝癌患者提供了新的治疗选择，但仍需进一步的前瞻性大规模随机对照试验（RCT）来验证其疗效和安全性。此外，未来的研究可以探索三联疗法在不同亚组患者中的疗效差异，以及如何优化HAIC的疗程以提高治疗效果。