Relmβ在微生物组依赖性口服耐受性中起阈值设定的关键作用
RELMβ在食物过敏中的关键作用
学术背景
食物过敏（Food Allergy, FA）是一种常见的免疫系统疾病，尤其在儿童中发病率较高。食物过敏的发生与免疫系统对食物抗原的异常反应有关，尤其是2型免疫反应的失调。2型免疫反应通常是对寄生虫和毒素的防御机制，但其失调会导致食物过敏和过敏性休克等病理反应。尽管食物过敏的机制已有一定研究，但关于免疫耐受的维持和破坏的具体机制仍不清楚。特别是，肠道微生物群在食物过敏中的作用尚未完全阐明。
本研究旨在探讨一种由肠道杯状细胞分泌的蛋白质——抵抗素样分子β（Resistin-like molecule β, RELMβ）在食物过敏中的作用。RELMβ已被证明在肠道免疫和微生物群调控中发挥重要作用，但其在食物过敏中的具体机制尚不明确。通过研究RELMβ如何调控肠道微生物群和免疫耐受，研究人员希望揭示其在食物过敏中的关键作用，并为预防和治疗食物过敏提供新的靶点。
论文来源
这篇论文由Emmanuel Stephen-Victor、Gavin A. Kuziel等来自波士顿儿童医院、哈佛医学院等多个机构的科研团队共同完成。论文于2024年发表在Nature期刊上，题为“RELMβ sets the threshold for microbiome-dependent oral tolerance”。该研究得到了多个基金的支持，包括美国国立卫生研究院（NIH）等。
研究流程与结果
1. RELMβ在食物过敏模型中的表达
研究人员首先在小鼠模型中研究了RELMβ的表达。他们使用了具有2型免疫反应增强的小鼠模型（IL4RαF709小鼠），这些小鼠在口服卵清蛋白（OVA）和金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）后表现出强烈的食物过敏反应。通过定量PCR和ELISA实验，研究人员发现，食物过敏诱导后，RELMβ在肠道和血清中的表达显著增加，而其同源物RELMα的表达则无明显变化。
结果：RELMβ在食物过敏小鼠模型中的表达显著升高，提示其可能在食物过敏中发挥重要作用。
2. RELMβ缺失对食物过敏的影响
为了验证RELMβ的功能，研究人员构建了RELMβ缺失的IL4RαF709小鼠（IL4RαF709 Retnlb-/-）。结果显示，RELMβ缺失的小鼠在食物抗原挑战后未出现过敏性休克，且血清中OVA特异性IgE和黏膜肥大细胞蛋白酶1（MMCP1）的水平显著降低。此外，RELMβ缺失还抑制了肠道肥大细胞的扩增和2型免疫相关基因的表达。
结果：RELMβ缺失显著抑制了食物过敏反应，表明RELMβ在食物过敏的发生中起关键作用。
3. RELMβ通过调控肠道微生物群影响免疫耐受
研究人员进一步探讨了RELMβ如何通过调控肠道微生物群影响免疫耐受。他们发现，RELMβ缺失的小鼠肠道中乳酸菌（Lactobacilli）和Alistipes的丰度显著增加，而这些菌群与免疫耐受的维持密切相关。通过粪便微生物移植（FMT）实验，研究人员证实，RELMβ缺失小鼠的肠道微生物群能够保护其他小鼠免受食物过敏的影响。
结果：RELMβ通过调控肠道微生物群的组成，影响免疫耐受的维持。
4. 吲哚代谢物在免疫耐受中的作用
肠道微生物群通过代谢色氨酸产生吲哚衍生物（如吲哚-3-乙酸，IAA），这些代谢物能够激活芳香烃受体（AHR），进而促进调节性T细胞（Treg）的分化。研究人员发现，RELMβ缺失的小鼠肠道中吲哚代谢物的水平显著升高，而吲哚代谢物的增加与Treg细胞的扩增和食物过敏的抑制密切相关。
结果：肠道微生物群产生的吲哚代谢物通过激活AHR，促进Treg细胞的分化，从而维持免疫耐受。
5. 早期干预RELMβ预防食物过敏
研究人员还探讨了在生命早期干预RELMβ对食物过敏的预防作用。他们发现，在断奶期（出生后2-4周）使用抗RELMβ单克隆抗体治疗，能够显著增加Treg细胞的数量，并保护小鼠在成年后免受食物过敏的影响。
结果：早期干预RELMβ能够预防食物过敏的发生，提示RELMβ是预防食物过敏的潜在靶点。
结论与意义
本研究揭示了RELMβ在食物过敏中的关键作用，阐明了其通过调控肠道微生物群和吲哚代谢物影响免疫耐受的机制。研究结果表明，RELMβ是食物过敏发生的重要调节因子，其缺失能够通过增加乳酸菌和吲哚代谢物的水平，促进Treg细胞的分化，从而维持免疫耐受。此外，研究还发现，早期干预RELMβ能够预防食物过敏的发生，为食物过敏的预防和治疗提供了新的思路。
研究亮点
- RELMβ的关键作用：首次揭示了RELMβ在食物过敏中的关键作用，阐明了其通过调控肠道微生物群和吲哚代谢物影响免疫耐受的机制。
- 肠道微生物群与免疫耐受：研究揭示了肠道微生物群通过产生吲哚代谢物，激活AHR，促进Treg细胞分化的新机制。
- 早期干预的潜力：研究发现，早期干预RELMβ能够预防食物过敏的发生，为食物过敏的预防提供了新的策略。
其他有价值的信息
本研究还开发了多种实验方法，如粪便微生物移植（FMT）和肠道类器官培养，这些方法为研究肠道微生物群与免疫系统的相互作用提供了新的工具。此外，研究还使用了RNA测序（RNA-seq）和质谱分析（MS）等先进技术，深入解析了RELMβ调控的分子机制。
这项研究不仅揭示了RELMβ在食物过敏中的关键作用，还为食物过敏的预防和治疗提供了新的靶点和策略，具有重要的科学和应用价值。