阿尔茨海默病研究新发现：信号肽肽酶样2b在β淀粉样蛋白级联中的调控作用

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种复杂的神经退化性疾病，其特征是脑组织中异常积累的β淀粉样蛋白（amyloid β-peptide，Aβ）和形成的胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）。Aβ的异常积累被认为是促使AD病理发展的关键因素。随着人口老龄化，AD的发病率逐年增加，这不仅给患者及其家庭带来沉重负担，也成为全球公共卫生的重大挑战。因此，研究AD的发病机制并寻找有效的治疗靶点具有重要意义。

研究背景及目的

在AD的传统研究中，Aβ来源于阿尔茨海默前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）经β-和γ-分泌酶剪切过程生成。其中，γ-分泌酶可以剪切APP的跨膜区，产生不同长度的Aβ肽，其中Aβ42具有很高的神经毒性并极易聚集成β片层结构。近年来，针对Aβ的免疫疗法显示了一些积极效果，FDA批准的阿杜卡单抗（aducanumab）和雷卡单抗（lecanemab）分别显著减少了Aβ斑块，但对于阻止病程进展及逆转记忆损伤的效果不显著。

因此，寻找新的更为具体且有效的降低Aβ水平和改善记忆缺陷的分子靶点成为了研究热点。本文着眼于一种新的酶类——信号肽肽酶样2b（signal peptide peptidase-like 2b, SPPL2b），并探讨其在AD病理中的潜在作用。

研究来源与发表信息

本研究由Riccardo Maccioni, Caterina Travisan, Jack Badman等多个研究团队的科学家共同完成，作者来自包括Karolinska Institutet, Scripps Research, KU Leuven等全球著名科研机构。研究成果发表于2024年2月出版的《Progress in Neurobiology》期刊。

研究详细流程与发现

研究流程

1. 细胞实验和基因敲除：使用表达APP瑞典突变体的SH-SY5Y人细胞系和SPPL2b过表达及敲除的HEK293细胞进行体外实验，通过Western blot和免疫荧光技术评估SPPL2b、Bri2及APP的变化。
2. 小鼠模型研究：利用APP Knock-In小鼠模型（APP^NL-G-F），分别在3、10、22月龄阶段研究不同病理阶段SPPL2b的表达变化。通过脑切片和原代细胞培养系统研究在β淀粉样蛋白存在下的SPPL2b表达变化。
3. 人类样本分析：分析AD患者和健康对照者的脑组织样本，探讨SPPL2b和Bri2在体内的调节情况。

主要发现

1. β淀粉样蛋白对SPPL2b表达的影响：在SH-SY5Y APP^Swe细胞中，SPPL2b的表达显著增加，表明Aβ的存在可能上调SPPL2b的表达。然而，高剂量Aβ42则导致SPPL2b表达下调，显示出SPPL2b表达受Aβ的双相调控。
2. SPPL2b对APP剪切及Aβ产生的影响：SPPL2b过表达显著增加了APP的剪切和Aβ的生成，表明SPPL2b可能通过调节Bri2来影响APP的处理。同时，SPPL2b基因敲除小鼠的细胞显示出更高水平的Bri2和降低的Aβ产生，进一步证明SPPL2b在APP处理及Aβ生成中的关键作用。
3. AD病理过程中SPPL2b的表达变化：在APP^NL-G-F小鼠模型中，SPPL2b在早期病变阶段（3月龄）显著增加，但在晚期病变阶段（10月龄和22月龄）显著降低，这一发现表明SPPL2b参与了AD病理的发展。进一步的qPCR分析显示，SPPL2b基因表达变化不显著，提示其蛋白水平的变化可能与蛋白的稳定性或转运相关。
4. SPPL2b在神经元及小胶质细胞中的定位：免疫荧光结果显示，SPPL2b主要位于神经元及靠近Aβ斑块的小胶质细胞中，这与其在AD病理中的作用位置相符。

研究意义与价值

本研究首次全面揭示了SPPL2b在AD病理中的双相调控作用及其可能的生理机制。SPPL2b通过调控Bri2和APP处理，直接参与了Aβ的生成和聚集。在早期病变阶段，SPPL2b的上调可能加剧Aβ的生成，而在晚期病变阶段，其表达下调可能影响神经元功能。这些发现为进一步理解AD发病机制提供了新视角，并为开发针对SPPL2b的新型治疗策略提供了依据。

研究亮点

1. 新颖性：本研究是首次系统性研究SPPL2b在AD病理中的作用，揭示了其双相调控机制。
2. 方法多样性：研究结合了细胞实验、小鼠模型和人类样本的多种研究手段，全面验证了SPPL2b的调控作用及其机制。
3. 实际应用：SPPL2b作为一个潜在的治疗靶点，将为AD的早期干预与治疗提供新的策略。

结语

SPPL2b在AD病理中的角色越来越清晰，其作为一个有效的分子靶点具有广阔的研究和应用前景。未来继续深入探讨SPPL2b与AD病理的相互作用，将有望为AD的治疗带来新的突破。

通过本研究，科学家们不仅为AD的研究提供了新的理论基础，还为该疾病的早期诊断和干预提供了新的希冀。这无疑是AD研究领域的一个重要里程碑。