长期生存的循环KLRG1+效应记忆T细胞的组织驻留潜力

2024-07-10 Wed
长期生存的KLRG1+效应记忆T细胞的组织驻留能力背景介绍记忆CD8 T细胞是机体对抗病原体再感染的重要一环。记忆T细胞是一类多异性细胞，存在于全身不同的组织中，能够提供重要的监视和快速应答功能。记忆T细胞来源于效应T细胞，根据其表面标志物的不同可以进一步细分：比如短寿命效应细胞（short-lived effector cells，SLEC）表达高水平的KLRG1和低水平的CD127，而记忆前体细胞（memory precursor cells，MPEC）则相反，表达低水平的KLRG1和高水平的CD127。MPEC主要演化为中央记忆T细胞（central memory T cells，TCM），效应记忆T细胞（effector memory T cells，TEM），和驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells，TRM）。相比之下，SLEC的潜能有限，通常在免疫反应收缩期时经历凋亡。然而，部分SLEC能转变为长期生存效应细胞（long-lived effector cells，LLEC），这是一类具有独特迁移模式、功能特性和增殖潜能的记忆细胞亚群。
研究来源这篇文章由Erin D. Lucas, Matthew A. Huggins, Changwei Peng, Christine O’Connor, Abigail R. Gress, Claire E. Thefaine, Emma M. Dehm, Yoshiaki Kubota,以及Stephen C. Jameson和Sara E. Hamilton撰写。他们来自美国明尼苏达大学，研究成果发表在2024年6月28日的《Science Immunology》期刊上，文章编号为eadj8356。
研究工作流程实验流程与对象研究中，作者们使用了一系列流程和模型，详述如下：
1. 病毒感染实验：在小鼠感染急性病原体腺病毒和流感病毒后，研究了KLRG1+ LLEC的分布和特性。作者使用了转基因小鼠P14，它们的T细胞特异性识别Lymphocytic Choriomeningitis Virus（LCMV）的gp33表位。
2. 细胞分离与转移：从感染的小鼠中分离出不同亚群的记忆T细胞（KLRG1+ LLEC，TCM，TEM），并将它们转移到新小鼠体内以研究它们在继发感染中的表现与功能。
3. 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：进行单细胞RNA测序以分析在继发感染后的不同组织中的T细胞转录谱。
4. 免疫荧光显微镜：使用免疫荧光显微镜观察转移细胞在组织中的分布。
5. 流感病毒感染模型：评估KLRG1+ LLEC在局部感染（如流感）后的组织分布及功能，并检测目标组织的病毒载量。
6. 采用诱导性荧光报告系统：利用CX3CR1cre-ER报告小鼠，标记CX3CR1+的KLRG1+记忆细胞，在感染后追踪它们在体内迁移的路径。
实验结果KLRG1+记忆T细胞的分布与特性分布排除与限制：在对小鼠系统性感染LCMV后，KLRG1+ LLEC主要分布在脾脏和血液中，而被排除在淋巴结和非淋巴组织之外，如小肠和肾脏。
继发感染后的表现：在继发感染中，KLRG1+ LLEC表现出有限的增殖能力，但能迅速进入非淋巴组织并减少病原体负荷。流感病毒感染后，KLRG1+ LLEC可以进入肺部组织，并在继发感染早期富集于肺组织中。
转录特征的变化：单细胞RNA测序显示，无论是来自KLRG1+ LLEC还是KLRG1-记忆前体细胞，进入非淋巴组织后，这些细胞都形成了相似的驻留记忆转录签名。
抗原依赖性迁移：KLRG1+ LLEC的组织迁移依赖于血管内皮细胞提示的抗原信号，即使在已经存在记忆T细胞的情况下，这些LLEC依旧能够进入感染的组织。
研究结论和价值灵活性与组织驻留能力：虽然KLRG1+ LLEC无法转变为其他循环记忆亚群（如TCM和TEM），但它们仍然保留进入组织并建立驻留的能力。这意味着这些细胞具备潜在的广泛性免疫功能，可以灵活地响应继发感染。
区别与相似性：在非淋巴组织中，KLRG1+ LLEC及其衍生细胞逐渐表现出与TCM或TEM细胞源自的TRM细胞相似的转录特征，即使在转化过程中失去了KLRG1和CX3CR1的表达。这强调了组织环境在驱动记忆T细胞转变为驻留记忆细胞中的关键作用。
科学和应用价值：这项研究揭示了LLEC在形成和维持组织记忆保护中的潜力，对优化疫苗设计和免疫治疗具有重要价值。这些发现还挑战了以往认为LLEC为终末分化的概念，展示了记忆T细胞的动态可塑性。
研究亮点发现KLRG1+ LLEC的迁移和驻留能力：研究首次揭示了KLRG1+ LLEC能够在组织中长期存活并形成TRM细胞，而不仅仅是早期应对感染。
抗原依赖的快速响应机制：确认了LLEC对抗原信号的快速响应机制，这为理解T细胞在初始感染部位的快速应答提供了新见解。
转录特征与细胞命运的研究：通过单细胞RNA测序，深入了解了KLRG1+ LLEC在非淋巴组织中的转录特征变化，揭示了记忆T细胞在不同组织中的行为模式。
本研究为未来的疫苗和免疫治疗策略提供了重要的理论基础，展示了记忆T细胞在适应和响应多种感染中的灵活性和潜力，为提高疾病防控效果提供了新的方向。