对KRAS突变NSCLC的RAS抑制剂的响应和耐受机制

研究背景

随着RAS抑制剂的临床开发，KRAS突变型肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗面临新的转机。然而在临床实践中，病人对RAS抑制剂的长期反应乏力，由于药物耐受性和获得性耐药性的出现，影响了临床疗效。其中，针对RAS蛋白活性状态进行抑制的药物存在着更大的潜力，但相关的耐药机制仍然不明确。这项研究的目的是探索在KRAS突变型NSCLC中，对RAS活性状态的抑制所引起的肿瘤反应机制，以及导致药物耐受性的可能途径。

论文信息

• 研究团队成员: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou 等；所属于德克萨斯大学MD Anderson癌症中心、红杉医药公司。
• 主要作者: Ferdinandos Skoulidis，MD，PhD，担任关联教授。
• 出版时间和地点: 2024年7月16日，美国德州休斯敦。
• 发表期刊: Cancer Discovery。
• 关键词: KRAS、共突变、STK11、KEAP1、SMARCA4、NSCLC、RMC-7977、RMC-4998、RAS(ON) 抑制剂、活性RAS、药物耐受个体。

研究流程

研究通过确立三复合体抑制剂RMC-7977在KRAS G12C突变型NSCLC中的抗肿瘤活性，并剖析有效RAS抑制的反应和耐药机制。使用了其他RAS抑制剂作为对照，如G12C选择性抑制剂RMC-4998和SHP2抑制剂RMC-4550。

a) 研究过程描述

• 利用免疫原位鼠模型和人源化肿瘤异种移植模型（CDX）研究RMC-7977和RMC-4998对KRAS突变肿瘤的活性。
• 测定与RAS抑制相关的基因表达和信号通路活性。
• 通过FACS和免疫荧光检测RMC-7977的单药治疗和联合治疗对癌症细胞表面标志物（如MUC1）的影响。
• 通过单细胞转录组分析技术，创建了处理前后肿瘤微环境的全面图谱。
• 利用西方印迹法和免疫组织化学评估MUC1的表达以及治疗后肿瘤细胞的MAPK信号传导活性。

b) 主要结果

• RMC-7977和RMC-4998的联合疗法对KRAS G12C突变肿瘤的长期控制和耐受效果显著优于单一疗法。
• 发现了一种回声性的粘液分泌型转录程序，这可能是肿瘤细胞耐受活性RAS抑制剂长期作用的关键。
• MUC1作为耐药性生物标记在多个肿瘤细胞系中被诱导表达。

c) 结论和意义

RMC-7977作为一种RAS(ON)多选择性抑制剂，在KRAS G12C突变型NSCLC模型中显示出持久和显著的抗肿瘤活性，尤其在与RMC-4998联合使用时。而识别到的粘液分泌型转录程序可能有助于预测个体化医疗的临床结果，并为发展有理性的RAS抑制剂锚定治疗策略提供信息。

d) 研究亮点

• 在预临床模型中所展示的RMC-7977的优越抗肿瘤活性。
• 识别出与耐药性相关的粘液分泌型转录程序对理解和应对肿瘤对抗RAS抑制剂的耐药性提供了新思路。
• 为正在进行的临床试验提供了理论基础，特别是对于那些携带特定共突变（如KEAP1或SMARCA4）的肿瘤类型。
• 发现了在人类KRAS突变肺癌中可能影响疗效的组织学特征，对于临床中使用RAS抑制剂的病人策略具有重要的临床相关性。

其他值得注意的信息

研究通过深入的生物学机制和详尽的分子特征分析，不仅为理解KRAS突变NSCLC对RAS抑制剂响应的复杂性提供了依据，而且为未来更为个性化和精准医疗的治疗提供了重要参考，有可能对RAS抑制剂的临床应用产生重要影响。