关于营养信号对小鼠寿命影响的研究

背景与动机

近年来，全球老龄化现象的加剧对医学、社会经济以及哲学提出了前所未有的挑战。预计到2050年，全球65岁及以上人口将从20世纪初的5%增长至17%，约20亿人。尽管有望在预防和管理与年龄相关的疾病方面取得进展，但老年人口多器官生理衰退所带来的综合疾病问题，很难通过单一症状和疾病的治疗来控制。因此，为了干预与衰老相关的系统性体质衰退和健康下降，我们需要深入了解促使细胞和器官功能随年龄退化的过程。利用模式生物的基因和药理学手段，研究人员已发现衰老过程是可调控的，通过调节某些蛋白质的功能可以缩短或延长寿命。

其中，机械性雷帕霉素靶蛋白复合物1（mtorc1）通过接收生长因子和营养信号，调控细胞合成代谢，在抑制mtor信号的条件下，可以显著延长多种生物的寿命。然而，mtorc1信号激活与寿命缩短之间的关系，在更高级的模式生物如小鼠中的研究因其他病理的出现而变得复杂。尽管某些基因的突变导致mtorc1信号激活，但早期出现的一些特定疾病限制了对整体衰老机制的研究。

研究来源

本研究由Ana Ortega-Molina、Cristina Lebrero-Fernández、Alba Sanz等人进行，主要机构为Spanish National Cancer Research Centre (CNIO)和National Institute on Aging (NIA)。论文发表在2024年4月25日的《Nature Aging》。

研究流程与细节

研究对象与方法

研究采用了在小鼠中表达活性突变型RagC的基因敲入模型，这些突变（如s74n）被认为会导致适度的mtorc1信号上调。研究包括以下步骤：

1. 基因编辑与模型建立：通过基因编辑技术构建了RagC突变的小鼠模型，这些小鼠表现出适度上调的mtorc1信号。
2. 细胞与组织分析：通过检测小鼠的不同组织中的mtorc1信号活性和下游分子，如s6k1和tfeb的磷酸化水平，评估突变对病理和生理活动的影响。
3. 行为学与生理学评估：包括投鼠实验，转棒实验，动物的皮肤厚度与骨质密度测量，评估小鼠随年龄增长的体能和生理变化。
4. 炎症与衰老指标测量：测量小鼠血液中的炎症因子和肾脏、肝脏中的β-半乳糖苷酶（sa-β-gal）活性，以及评价脏器中的老化标志物如cdkn1a（p21）和γ-H2AX的表达。
5. 转录组分析：通过RNA测序分析老年与年轻小鼠肾脏、肝脏中的基因表达变化，进一步揭示基因调控网络。
6. 药物与细胞实验：研究中还包括雷帕霉素的给药实验，观察其对老年突变小鼠寿命的影响，以及采用骨髓移植实验评估骨髓细胞的独立效应。

研究结果

主要研究发现包括：

1. 寿命缩短与病理表现：RagC突变小鼠的寿命明显缩短，约减少了30%。这些小鼠显示出多种老化标志：神经肌肉协调能力下降，皮层变薄，骨密度降低以及血压升高。
2. 炎症增加与细胞衰老：RagC突变小鼠的主要病理特点是腺体损伤和显著的髓系炎症，表现为经炎症分子表达增加以及髓系细胞异常活化。此外，肾脏等器官中的细胞衰老标志物，如Sa-β-gal活性和p21表达增加。
3. 骨髓移植实验：通过骨髓移植实验发现，骨髓细胞并不是导致寿命缩短的直接因子，而是存在于突变小鼠体内的器官损伤和相关的髓系炎症反应。
4. 雷帕霉素疗法的局限性：尽管雷帕霉素能够显著延长野生型小鼠的寿命，但对RagC突变小鼠并没有类似效果，表明在突变情况下，营养信号增加的慢性损伤可能已无法逆转。
5. 炎症抑制提升生存期：通过抗Gr1抗体靶向髓系细胞，发现能够减少RagC突变小鼠的炎症负荷并延长其寿命。

结论与意义

根据研究结果，适度增加的营养信号通过mtorc1路径，促进了多器官的慢性炎症和损伤，从而缩短了小鼠的寿命。研究展示了一种“两步”促衰老过程：即器官损伤与髓系炎症的联动，这一过程能够被髓系炎症的抑制部分性缓解。研究结果为理解营养信号、mtorc1与衰老之间的关系提供了新的视角，并提示通过控制髓系炎症可能延缓衰老相关的健康下降。

研究亮点

1. 首次发现：适度增加的营养信号可以通过mtorc1路径影响小鼠的寿命。
2. 关键发现：髓系炎症在营养信号所致的促衰老过程中的重要性。
3. 治疗潜力：显示出通过抑制髓系细胞，尤其是中性粒细胞的炎症反应，有可能延长寿命的潜力。

综合评价

该研究揭示了营养信号与寿命缩短之间的重要联系，指出了髓系炎症在这一过程中的关键作用，并提出了控制髓系炎症以延长寿命的可能性。这为理解老化过程及其潜在干预策略提供了新的思路。