Erdafitinib治疗FGFR突变或融合肿瘤的II期研究
Erdafitinib在FGFR突变或融合肿瘤患者中的疗效研究
本篇学术报告基于科学论文《Phase II Study of Erdafitinib in Patients with Tumors with Fibroblast Growth Factor Receptor Mutations or Fusions: Results from the NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol K2》，介绍了该研究的学术背景、目的、方法、结果和结论。
学术背景
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族包含四种跨膜受体酪氨酸激酶（FGFR1-4），这些受体被超过20种已知的成纤维细胞生长因子（FGF）配体激活，启动信号级联反应，对细胞增殖、生存、血管生成和分化至关重要。FGFR1-4中的异常，包括基因突变（如单核苷酸变异（SNVs））、拷贝数扩增、基因重组或融合，已在约5%-10%的所有人类癌症中被发现。本文讨论的Erdafitinib是首个被批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌且发生FGFR3基因突变或FGFR2/FGFR3基因融合的患者的FGFR抑制剂。除Erdafitinib外，两款其他FGFR抑制剂Pemigatinib和Infigratinib也被批准用于局部晚期或转移性胆管细胞癌患者。
论文来源
本论文由一组多位学者联合署名，分别来自Cedars-Sinai Medical Center、Dana Farber Cancer Institute、University of Washington等知名研究机构。论文发表在JCO Precision Oncology《Journal of Clinical Oncology》上并于2024年4月11日发布。
研究方法
患者选择
研究对象为任何实体瘤的成年患者，排除尿路上皮癌、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。患者需在接受标准治疗后疾病进展或无标准治疗方案可用。详细的入组标准包括适当的血液学、肝功能和肾功能参数，以及接受肿瘤FGFR1-4突变或FGFR1-3融合的中心确认。未曾接受过FGFR靶向抑制剂治疗的患者才被纳入本研究。
肿瘤特征
肿瘤特征通过Oncomine癌症面板检测，并使用Ampliseq化学处理和PGM测序仪来检测和报告4066个预先定义的基因变异。研究中使用了一个包含143个基因的下一代测序面板，包括SNVs、indels、扩增和选定的融合。中心检测尝试对所有外部实验室认为符合条件的患者进行确认测试。
研究设计和评估
患者通过定义明确的信息学规则算法MATCHBox进行分配。Erdafitinib以固定剂量口服给药，每天8mg，每28天为一个周期。第一个周期的第15天，如果血清磷酸盐水平小于5.5mg/dl且没有显著的毒性迹象，可以将剂量增加到9mg次日继续给药。治疗效应按RECIST版本1.1标准评估，每两个周期评估一次，直至疾病进展。毒性使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本4.0进行评估。
统计考虑
主要分析基于那些符合条件并接受治疗的患者，排除那些被纳入有外部检测结果但无法通过MATCH检测或验证的患者。为每个治疗子协议计算90%双侧可信区间，包括总反应率（主要终点）和治疗开始后6个月内存活且无进展患者的比例（次要终点）。
研究结果
患者与肿瘤特征
从2018年7月3日到2019年7月15日，共入组35名患者，其中25名患者被纳入主要疗效分析。年龄中位数为61岁，52%的患者接受过三条或以上的前线治疗。外周血样本通过中心MATCH检测确认。
疗效
截至2022年6月的数据截止日期，所有25名患者已停止研究治疗。主要疗效分析结果显示，确认的客观反应率为16%（25例中的4例，90%置信区间5.7至33.0）。此外，7名患者经历过稳定病情（SB）作为最佳确认反应。中位无进展生存期（PFS）为3.6个月，总生存期（OS）为11个月。Erdafitinib是可管理的，并未出现新的安全信号。
安全性
34名接受Erdafitinib治疗的患者进行了安全性评估。最常见的1-2级不良事件包括口干（52.9%）、腹泻（50%）、疲倦（47.1%）和贫血（32.4%）。常见的3级不良事件有黏膜炎（14.7%）、疲倦（2.9%）等。未报告与治疗相关的4-5级不良事件。
预测生物标志物
探索性分析发现，BAP1共现突变与Erdafitinib疗效相关，而TP53、PTEN和PIK3CA突变与疗效欠佳相关。
结论
该研究证实了Erdafitinib在多个FGFR1-3突变或融合的实体瘤类型中具有治疗潜力，支持其在不断进展性实体瘤中的应用及外延到未获批准的适应症中。
研究亮点
- 重要发现：Erdafitinib在不同实体瘤中表现出抗肿瘤活性，尤其在FGFR2/3融合肿瘤中表现显著。
- 研究方法及流程的创新：使用了先进的肿瘤特征检测方法，如Oncomine癌症面板，并通过MATCHBox算法实现精确的患者分配。
- 应用价值：为未来Erdafitinib潜在的肿瘤不可抗性的治疗方式提供了新的思路。
通过这项研究，可以进一步明确FGFR抑制在不同癌症中的疗效，为个性化治疗策略的制定提供有力的数据支持。