Erdafitinib治疗FGFR突变或融合肿瘤的II期研究

Erdafitinib在FGFR突变或融合肿瘤患者中的疗效研究

本篇学术报告基于科学论文《Phase II Study of Erdafitinib in Patients with Tumors with Fibroblast Growth Factor Receptor Mutations or Fusions: Results from the NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol K2》,介绍了该研究的学术背景、目的、方法、结果和结论。

学术背景

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包含四种跨膜受体酪氨酸激酶(FGFR1-4),这些受体被超过20种已知的成纤维细胞生长因子(FGF)配体激活,启动信号级联反应,对细胞增殖、生存、血管生成和分化至关重要。FGFR1-4中的异常,包括基因突变(如单核苷酸变异(SNVs))、拷贝数扩增、基因重组或融合,已在约5%-10%的所有人类癌症中被发现。本文讨论的Erdafitinib是首个被批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌且发生FGFR3基因突变或FGFR2/FGFR3基因融合的患者的FGFR抑制剂。除Erdafitinib外,两款其他FGFR抑制剂Pemigatinib和Infigratinib也被批准用于局部晚期或转移性胆管细胞癌患者。

论文来源

本论文由一组多位学者联合署名,分别来自Cedars-Sinai Medical Center、Dana Farber Cancer Institute、University of Washington等知名研究机构。论文发表在JCO Precision Oncology《Journal of Clinical Oncology》上并于2024年4月11日发布。

研究方法

患者选择

研究对象为任何实体瘤的成年患者,排除尿路上皮癌、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。患者需在接受标准治疗后疾病进展或无标准治疗方案可用。详细的入组标准包括适当的血液学、肝功能和肾功能参数,以及接受肿瘤FGFR1-4突变或FGFR1-3融合的中心确认。未曾接受过FGFR靶向抑制剂治疗的患者才被纳入本研究。

肿瘤特征

肿瘤特征通过Oncomine癌症面板检测,并使用Ampliseq化学处理和PGM测序仪来检测和报告4066个预先定义的基因变异。研究中使用了一个包含143个基因的下一代测序面板,包括SNVs、indels、扩增和选定的融合。中心检测尝试对所有外部实验室认为符合条件的患者进行确认测试。

研究设计和评估

患者通过定义明确的信息学规则算法MATCHBox进行分配。Erdafitinib以固定剂量口服给药,每天8mg,每28天为一个周期。第一个周期的第15天,如果血清磷酸盐水平小于5.5mg/dl且没有显著的毒性迹象,可以将剂量增加到9mg次日继续给药。治疗效应按RECIST版本1.1标准评估,每两个周期评估一次,直至疾病进展。毒性使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本4.0进行评估。

统计考虑

主要分析基于那些符合条件并接受治疗的患者,排除那些被纳入有外部检测结果但无法通过MATCH检测或验证的患者。为每个治疗子协议计算90%双侧可信区间,包括总反应率(主要终点)和治疗开始后6个月内存活且无进展患者的比例(次要终点)。

研究结果

患者与肿瘤特征

从2018年7月3日到2019年7月15日,共入组35名患者,其中25名患者被纳入主要疗效分析。年龄中位数为61岁,52%的患者接受过三条或以上的前线治疗。外周血样本通过中心MATCH检测确认。

疗效

截至2022年6月的数据截止日期,所有25名患者已停止研究治疗。主要疗效分析结果显示,确认的客观反应率为16%(25例中的4例,90%置信区间5.7至33.0)。此外,7名患者经历过稳定病情(SB)作为最佳确认反应。中位无进展生存期(PFS)为3.6个月,总生存期(OS)为11个月。Erdafitinib是可管理的,并未出现新的安全信号。

安全性

34名接受Erdafitinib治疗的患者进行了安全性评估。最常见的1-2级不良事件包括口干(52.9%)、腹泻(50%)、疲倦(47.1%)和贫血(32.4%)。常见的3级不良事件有黏膜炎(14.7%)、疲倦(2.9%)等。未报告与治疗相关的4-5级不良事件。

预测生物标志物

探索性分析发现,BAP1共现突变与Erdafitinib疗效相关,而TP53、PTEN和PIK3CA突变与疗效欠佳相关。

结论

该研究证实了Erdafitinib在多个FGFR1-3突变或融合的实体瘤类型中具有治疗潜力,支持其在不断进展性实体瘤中的应用及外延到未获批准的适应症中。

研究亮点

  1. 重要发现:Erdafitinib在不同实体瘤中表现出抗肿瘤活性,尤其在FGFR2/3融合肿瘤中表现显著。
  2. 研究方法及流程的创新:使用了先进的肿瘤特征检测方法,如Oncomine癌症面板,并通过MATCHBox算法实现精确的患者分配。
  3. 应用价值:为未来Erdafitinib潜在的肿瘤不可抗性的治疗方式提供了新的思路。

通过这项研究,可以进一步明确FGFR抑制在不同癌症中的疗效,为个性化治疗策略的制定提供有力的数据支持。