科实验性脑震荡后急性轴突病理的性别差异

学术背景

每年，全球大约有5000万人遭受脑震荡，也称为轻度创伤性脑损伤（TBI）。然而，对于超过15%的患者来说，这种“轻度”脑损伤却会导致持久的神经认知功能障碍。现有的共识表明，脑震荡会引起大脑网络连接和功能的急性结构和生理性破坏，特别是散发在白质中的轴突病理，也即弥散性轴突损伤（Diffuse Axonal Injury，DAI）。近年来，研究表明脑震荡的一个关键病理基质是白质轴突的损伤，且男性和女性在脑震荡后的病理结果可能有所不同。

尽管男性在急诊室就诊的脑震荡病例中占主导地位，但这一现象主要是因为男性更容易参与存在头部撞击风险的活动。而在相同运动项目中，女性运动员的脑震荡发生率更高，且结局更差，这提示了性别差异可能在轴突病理的程度上存在影响。女性脑部存在更多小直径轴突的假设已经通过尸检和磁共振成像（MRI）研究得到了证实，这提示了女性脑震荡后可能会经历更广泛的轴突损伤。

研究来源

这篇论文由Hailong Song, Alexandra Tomasevich, Andrew Paolini, Kevin D. Browne, Kathryn L. Wofford, Brian Kelley, Eashwar Kantemneni, Justin Kennedy, Yue Qiu, Andrea L. C. Schneider, Jean-Pierre Dolle, D. Kacy Cullen和Douglas H. Smith联合撰写，作者分别来自于宾夕法尼亚大学神经外科系、Michael J. Crescenz退伍军人事务医学中心和宾夕法尼亚大学神经创伤、神经退行性和修复中心等机构。文章发表于《Acta Neuropathologica》期刊。

研究流程

实验设计和模型构建

为了探讨脑震荡后不同性别在轴突病理方面的潜在差异，研究使用了一种临床相关的猪脑震荡模型，模拟人的头部旋转加速度。这种模型通过快速的头部旋转加速度，诱发选择性的轴突病理变化，而不涉及神经元死亡或明显的病理改变。实验共使用了16只大约6至8个月的Hanford品种猪，随机分为四组：假手术雌性组3只、假手术雄性组3只、受伤雌性组5只和受伤雄性组5只。

实验步骤

在伤组中，猪通过快速的头部旋转加速度接受实验性脑震荡，实验应用了Hyge气动执行器，将线性运动转化为角度运动，以产生20毫秒内110度的头部旋转。这种精确控制头部运动的方法使得受伤雌性和雄性猪在伤后24小时（该时间点预计会出现广泛的轴突病理）接受检查。

组织准备与染色

在伤后24小时，所有动物通过心脏灌注方式固定大脑，随后大脑被移除、切块，并在10%的福尔马林中固定1周。接着，脑组织被切成8微米的连续切片并进行免疫组织化学染色（IHC），用于检测淀粉样前体蛋白（APP）和髓鞘碱性蛋白（MBP）。此外，通过透射电子显微镜（TEM）评估性别间轴突直径的潜在差异，以及受伤后白质轴突平均直径的变化。

主要研究结果

AXON膨胀和SODIUM CHANNEL丧失差异

首先，研究发现伤后雌性猪的大脑中APP免疫活性轴突轮廓数量显著多于雄性猪，特别是在深层白质和侧脑室邻近的皮下束。这种差异在脑连续冠状切片中表现一致，并且APP轴突病理的程度与受伤恢复时间正相关。

其次，研究发现伤后雌性猪大脑中的主要钠离子通道Nav1.6的广泛丧失要比雄性猪严重。钠离子通道的丧失相对APP免疫活性轴突轮廓更为广泛。这表明，除了轴突膨胀导致的物理网络连接丧失外，钠离子通道的丧失可能代表了功能连接的生理性破坏，可能是雌性猪恢复时间较长的原因之一。

AXON的超结构差异

通过TEM的交叉验证发现，无论伤前还是伤后，雌性猪的轴突平均直径明显小于雄性猪。进一步分析显示，小直径轴突在受伤后容易发生变性和退化，而雄性猪的大直径轴突则较为占优。此外，实验发现伤后轴突大小在两个性别中都有所增加，提示小直径纤维发生选择性变性，而雌性猪这种变化更为显著。

结论

这项研究首次揭示了脑震荡后不同性别在白质轴突病理方面的显著差异。研究指出，脑旋转加速度引起的组织变形对雌性比雄性造成更大的轴突传输破坏，诱发蛋白质在膨胀部位聚集，进一步导致断裂和退化。小直径轴突的选择性脆弱性可能是造成这种性别差异的重要机制。上述结果解释了为何女性在脑震荡后的恢复和临床结局可能差于男性。研究建议进一步探索非侵入性方法，如血液生物标志物和高级神经成像技术，以识别脑震荡后可能存在的性别差异。

研究价值

这项研究为性别在脑震荡病理学中的作用提供了科学依据，对理解脑震荡的机制和制定个性化治疗方案具有重要意义。此外，研究还指出了未来可能的研究方向，如先进成像技术和血液生物标志物在病理检测中的应用，有望为脑震荡的诊断和治疗提供更有效的手段。