基因变异与HIV患者神经认知损伤的关联研究报告

在过去几十年里，抗逆转录病毒疗法（ART）极大改善了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的健康状况。然而，即便是在病毒得到有效抑制和免疫系统部分恢复的前提下，仍有高达50%的HIV感染者（People with HIV，PWH）会经历某种程度的神经认知障碍（Neurocognitive Impairment，NCI）和其他神经系统疾病。轻度的NCI在这种情况下尤其顽固，甚至在病毒RNA水平减至可检测范围以下时依然存在。

如研究表明，神经精神障碍如抑郁症及与老化相关的疾病在PWH中更为常见。此外，低CD4+ T细胞计数、代谢综合征、丙型肝炎病毒（HCV）共同感染和抑郁症等因素都与NCI的风险增加有关。尽管目前尚无比ART更为有效的治疗方法，但对神经认知脆弱性的机制性生物标志物的研究或可帮助早日诊断NCI并开发新的治疗方法。

研究背景显示，HIV复制、年龄增长和长期炎症都会引发整合应激反应（Integrated Stress Response，ISR），这一普遍存在的细胞应对白细胞介素等应激信号的路径。ISR通过活化特定的传感器激酶如PERK（PKR样内质网激酶），进而激活下游信号分子如eIF2α（真核起始因子2α），调节细胞自稳。然而，长期的ISR激活会导致细胞损伤或死亡。

近年来的研究提示，EIF2AK3编码的PERK的特定单核苷酸变异（Single-Nucleotide Variants，SNVs）与神经退行性疾病有关，特定蛋白编码单倍型与进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）的风险增加相关。因此，本文假设，EIF2AK3的特定次要等位基因可能是PWH中NCI的风险因素。

研究来源

该研究论文由Cagla Akay-Espinoza、Sarah E.B. Newton、Beth A. Dombroski和Asha Kallianpur等多位研究人员合作完成。作者分别来自Pennsylvania大学、Cleveland Clinic Lerner研究所和California大学San Diego分校等机构。论文发表在2024年的Journal of Neuroimmune Pharmacology期刊上。

研究流程

该研究采用的是候选基因方法，通过回顾性分析1047名Charter队列参与者的数据，评估EIF2AK3的SNVs与HIV感染者神经认知表现的关联。本研究主要过程包括：

1. 研究对象与数据收集：1047名参与者中有992名的基因组DNA分析数据、药物治疗及疾病相关信息。
2. 基因型与测序：通过特定基因组数据及目标测序，分析三种非编码如rs6739095、rs1913671、rs11684404，以及三种编码窜如rs867529、rs1805165和rs13045。
3. 神经认知评价：采用标准化神经心理评估方法，检测七个HIV相关的认知领域，包括学习、记忆、执行功能和言语流利性等。
4. 统计分析：单变量和多变量方法结合线性与逻辑回归，评价SNVs与神经认知表现之间的关联。

主要结果

研究发现，所有三种非编码EIF2AK3的SNVs与GDS和NCI显著相关。具体数据如rs11684404的cc基因风险等位基因组内的平均GDS分别为0.43（tt）、0.50（ct）及0.56（cc）。三种编码SNVs中，超过30%的参与者存在至少一种风险等位基因，包括rs13045(a)等。

通过多变量分析，rs13045(a)风险等位基因、当前ART使用及抑郁量表得分（BDI-II）>13独立地与GDS和NCI相关。而rs867529和rs1805165在包含rs13045(a)的模型中未显著。不过，编码SNVs与执行功能、运动功能、学习和言语流利性等领域表现相关。CSF中IL-6水平的增加也与编码EIF2AK3的SNVs明显相关。

结论

本研究表明，EIF2AK3的编码及非编码SNVs与HIV感染者的全球及特定域神经认知表现显著相关。尽管这些关联在多变量分析中仅表现出中小效应，但提示特定基因变异可能是PWH中NCI的潜在遗传脆弱性因素。本研究强调了早期疾病过程中的宿主因素检测的重要性，为更有效的预防或治疗策略提供新视角。

研究亮点

1. 首次展示多种EIF2AK3的编码及非编码SNVs与PWH认知表现的关联。
2. 提示了整合应激反应在HIV感染者中的潜在致病机制，突出了PERK路径的重要性。
3. 阐明了具体基因变异与CSF中IL-6浓度及NCI症状之间的关系，强调了神经炎症在HIV相关NCI中的作用。
4. 提供了潜在的新治疗靶点，如PERK及ISR通路的调控，具有重要的科学和临床应用价值。

其他有价值的信息

该研究表明，特定基因变异的作用机制需要进一步研究，例如应对病理应激的具体细胞反应如何影响NCI进程。此外，未来在更大型队列的验证性研究中，探讨这些基因与分子及成像生物标志物的关系亦是必须的。这将为个性化医疗和辅助治疗措施提供重要依据。

该研究提供了详实的数据和科学论据，进一步揭示了HIV感染者中神经认知损伤的遗传基础及其分子机制，具有重要的科学研究和临床应用意义。