采用光学基因组测序与纳米孔测序技术检测出致使林奇综合征的39 kb结构变异

研究背景

林奇综合征（Lynch Syndrome, LS）是一种遗传性癌症综合征，主要由MMR（错配修复）基因家族中的四个基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的致病性生殖系变异所引起。该综合征以显著增加患多种癌症类型的风险为特征，尤其是结直肠癌和子宫内膜癌，并表现为常染色体显性遗传。早期检测和癌症预防在已知变异的情况下成为可能，因此精确和灵敏的遗传测试方法非常重要。本研究旨在发现标准遗传测试未能确认的LS的潜在致病变异。

文章来源

本文由Pål Marius Bjørnstad、Ragnhild Aaløkken等人编写，这些作者来自奥斯陆大学医院、挪威科技大学、St. Olavs Hospital等研究机构。文章于2023年发表在《European Journal of Human Genetics》杂志上。

研究详情

研究流程

在进行了传统的免疫组织化学和微卫星不稳定性分析后，研究对象两个挪威家族显示MSH2基因中存在致病性变异。标准外显子测序和多重连接探针扩增（MLPA）未能发现变异。随后采用Bionano光学基因组测绘技术检测出MSH2基因中存在39 kb的插入。利用Oxford纳米孔MinION进行全基因组测序，精确定位插入断点和插入序列。这一变异在两个家族中均存在，而在挪威同一地区的其他家族中也发现了这一变异，表明这可能是一个创始事件。据研究者所知，这是首次使用这些技术诊断LS引起的结构变异。

主要结果

研究发现，两个家族均携带了相同的插入变异。后续测序揭示了插入序列是源自附近MSH6基因的重复，并通过Oxford纳米孔测序确定了精确插入点。

结论及其意义

通过结合光学基因组测绘和纳米孔测序，研究成功地在MMR基因中检测出了一种新的结构变异，而该变异在传统的遗传测试中未被发现。该研究强调在标准遗传测试未能证实LS的情况下，进行结构变异检测的重要性。

研究亮点

首次使用光学基因组测绘和纳米孔测序技术，成功地检测并诊断了致使林奇综合征的结构变异。此外，这项研究也揭示了具有共同祖先的两个家族之间的关系，这一发现有助于增加我们对遗传病理学以及人类基因组结构变异的理解。

补充内容

研究团队认为，这一成果揭示了遗传测试的潜在不足，并表明光学基因组测绘和纳米孔测序等新技术在探测结构变异方面的重要性。这些技术在临床诊断中具有显著的应用前景，对于那些疑似但尚未通过常规遗传测试确诊的LS患者，提供了新的遗传诊断方法。