La suppression de l’acétyl-CoA carboxylase améliore les capacités immunitaires antitumorales des cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs

Contexte et objectif de l’étude

Ces dernières années, l’impact des modifications métaboliques du microenvironnement tumoral (TME) sur le fonctionnement des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) est devenu un point chaud de la recherche en immunologie. Bien que les cellules T possèdent une puissante capacité antitumorale, leur fonction est souvent affaiblie dans le TME, ce qui limite leur capacité à lutter contre le cancer. L’une des principales raisons de cette perte de fonctionnalité est la raréfaction des ressources nutritives dans le TME, ce qui entraîne une compétition pour les nutriments, notamment le glucose, entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires. Cet article vise à étudier comment l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) régule l’utilisation des lipides dans les TILs CD8+ du TME, explorant ainsi si limiter l’ACC peut améliorer les capacités immunitaires antitumorales des cellules T CD8+ en renforçant l’oxydation des acides gras (FAO).

Source

Cet article de recherche a été rédigé par Elizabeth G. Hunt, Katie E. Hurst, Brian P. Riesenberg et al., et publié le 7 mai 2024 dans le journal Cell Metabolism, volume 36, de la page 969 à 983. Les auteurs proviennent principalement du Lineberger Comprehensive Cancer Center et du département de biologie cellulaire et physiologie de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.

Flux de recherche

L’étude procède à travers plusieurs étapes pour analyser en profondeur l’impact de l’ACC sur le métabolisme lipidique des cellules T CD8+. Voici le déroulement détaillé de la recherche :

Étape 1 : Impact du TME sur le métabolisme lipidique des TILs CD8+

L’étude a d’abord utilisé le séquençage ARN (RNA-seq) pour détecter les TILs CD8+ dans le modèle murin de fibrosarcome MCA-205, révélant que ces cellules T sont enrichies de gènes liés à des lipides circulants anormaux. Ensuite, grâce à une analyse lipidomique par chromatographie ultra-performante – spectrométrie de masse (UPLC-MS), il a été confirmé que la teneur en lipides des TILs CD8+ est significativement augmentée par rapport aux cellules T CD8+ issues de la rate. Plus précisément, les lipides neutres comme les triglycérides (TAG) et les diglycérides (DAG) sont plus abondants dans les cellules T CD8+ infiltrant la tumeur, observation confirmée par microscope confocal montrant l’accumulation significative de gouttelettes lipidiques (LDs) dans ces cellules.

Étape 2 : Rôle de l’ACC dans les cellules T CD8+

L’étude a poursuivi en examinant le rôle précis de l’ACC dans les cellules T CD8+, découvrant que l’expression d’ACC1 est fortement augmentée dans les TILs CD8+. Grâce à l’analyse de l’expression génique différentielle à l’échelle du génome et au criblage protéomique, l’ACC1 a été trouvé induit dans les TILs CD8+ de souris et d’humains, accompagné de stéatose. En utilisant la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer le gène ACC1, il a été découvert que l’ACC favorise directement le stockage des triglycérides dans les LDs cytoplasmiques.

Étape 3 : Impact de la restriction de l’ACC sur le métabolisme lipidique et la fonction physiologique des cellules T

Des études métabolomiques ont révélé que la restriction de l’activité de l’ACC reprogramme le métabolisme des cellules T CD8+, les incitant à utiliser davantage la FAO pour produire de l’énergie. Les tests de stress mitochondrial ont confirmé que la limitation de l’activité de l’ACC augmente significativement la capacité métabolique oxydative des cellules T, illustrée par une augmentation du contenu des intermédiaires riches en pouvoir oxydant du cycle de Krebs comme l’acétyl-CoA et le fumarate. De plus, des expériences de marquage lipidique ont révélé qu’en cas de restriction de l’activité de l’ACC, les acides gras libres (FFA) s’accumulent davantage dans les mitochondries au lieu d’être stockés en tant que LDs.

Étape 4 : Impact de l’ACC sur la fonction antitumorale des cellules T

Dans des expériences in vivo, des cellules T CD8+ OT-1 traitées pour restreindre l’activité de l’ACC ont été injectées dans un modèle murin de mélanome métastasé B16F1-OVA. Les cellules traitées ont montré une meilleure capacité de contrôle de la tumeur et une plus grande tolérance. Des analyses par cytométrie en flux et microscopie confocale ont révélé que ces cellules présentaient des marqueurs phénotypiques associés aux caractéristiques des cellules souches, tels que CD62L, TCF-1 et Bcl-2. De plus, ces cellules T ont démontré une multifonctionnalité accrue et une réduction des marqueurs d’épuisement.

Étape 5 : Influence des inhibiteurs de l’ACC sur les cellules T CD8+ humaines

L’étude a également exploré le potentiel d’application des inhibiteurs d’ACC dans les cellules T CD8+ humaines, révélant que le traitement avec ces inhibiteurs favorise de manière significative le pourcentage de cellules T mémoires centrales (TCM) tout en réduisant celui des cellules T mémoires effectrices (TEM). Ce résultat suggère que les inhibiteurs d’ACC pourraient être une stratégie prometteuse pour réguler le métabolisme et la fonction des cellules T humaines, améliorant ainsi l’efficacité des immunothérapies.

Résultats de l’étude

a) Dans plusieurs modèles tumoraux, y compris le fibrosarcome MCA-205, l’adénocarcinome du côlon MC-38 et le mélanome B16, une accumulation généralisée de lipides neutres a été observée dans les cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs. Ces lipides accumulés se manifestent principalement sous forme de triglycérides et diglycérides stockés dans les LDs cytoplasmiques. b) Dans des expériences in vitro, il a été constaté que l’accumulation de LDs dans les cellules T CD8+ augmente significativement sous conditions d’hypoxie et de privation nutritionnelle, accompagnée par une perte de fonction cellulaire. c) Grâce à l’édition génétique et à l’inhibition chimique, il a été démontré que l’ACC1 régule la synthèse et le stockage lipidiques dans les cellules T CD8+, et que la restriction de l’activité de l’ACC augmente fortement le métabolisme d’oxydation des acides gras, améliorant la synthèse énergétique en situation de stress nutritionnel. d) Dans les expériences in vivo, les cellules T CD8+ traitées pour restreindre l’activité de l’ACC ont mieux contrôlé la croissance tumorale et montré une tolérance et une multifonctionnalité accrues.

Conclusion et signification de l’étude

L’étude montre que dans le microenvironnement tumoral, l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) supprime le métabolisme oxydatif des acides gras des cellules T CD8+ en favorisant la synthèse et le stockage des lipides, affaiblissant leurs fonctions antitumorales. Limiter l’activité de l’ACC améliore significativement le métabolisme et la fonction des cellules T CD8+, leur permettant de maintenir une réponse immunitaire antitumorale plus puissante dans le microenvironnement tumoral sur une période plus longue. Cette découverte offre de nouvelles stratégies et fondements théoriques pour les futures thérapies immunitaires, en particulier les thérapies cellulaires basées sur les cellules T CD8+.

Points forts de l’étude

1. Découverte de l’impact profond des conditions métaboliques du microenvironnement tumoral sur le métabolisme lipidique des cellules T CD8+.
2. Confirmation que l’ACC inhibe la FAO dans les cellules T CD8+ par la synthèse et le stockage des lipides, limitant ainsi leur capacité antitumorale.
3. Proposition d’une nouvelle stratégie visant à reprogrammer le métabolisme des cellules T en limitant l’activité de l’ACC, augmentant leur survie et leur fonction dans le microenvironnement tumoral.
4. Validation des résultats de l’étude non seulement dans des modèles murins, mais aussi démontration de leur potentiel d’application dans la régulation des cellules T CD8+ humaines.

Autres informations de valeur

Cette étude utilise une variété de techniques expérimentales complexes, notamment l’analyse lipidomique par UPLC-MS, l’ARN-seq, l’édition génétique CRISPR-Cas9, la cytométrie en flux et la microscopie confocale, pour analyser de manière exhaustive le rôle clé de l’ACC dans le métabolisme lipidique des cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs. De plus, elle s’intéresse à l’application des inhibiteurs de l’ACC dans les cellules immunitaires humaines, posant les bases de thérapies immunitaires anticancéreuses plus ciblées à l’avenir.

Cette recherche offre des bases théoriques et expérimentales importantes pour l’utilisation de stratégies de régulation métabolique visant à renforcer les fonctions immunitaires antitumorales des cellules T CD8+. Les recherches futures exploreront davantage le potentiel et l’efficacité de ces stratégies métaboliques dans l’immunothérapie des tumeurs en clinique.