Sous-types protéomiques du cancer du poumon à petites cellules : analyse du pronostic et des options thérapeutiques

Contexte de recherche

Le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) est un cancer hautement malin et hétérogène, dont la croissance rapide, les métastases précoces et la résistance aux médicaments limitent les options de traitement et compliquent les modèles de prédiction du pronostic. Les analyses génomiques actuelles se sont principalement concentrées sur l’inactivation de TP53 et RB1, qui sont anormales chez plus de 98% des patients atteints de CPPC. De plus, des mutations génétiques dans la voie PI3K/AKT/mTOR sont fréquentes. Cependant, les biomarqueurs efficaces pour la classification et les cibles thérapeutiques du CPPC restent limités. En conséquence, malgré de nombreux essais cliniques de chimiothérapie et de produits biologiques au cours des dernières décennies, la survie globale des patients ne s’est pas significativement améliorée. Le taux de survie à 5 ans actuel est d’environ 20%-25% (CPPC à stade limité, LS-CPPC) et 1%-2% (CPPC à stade étendu, ES-CPPC), faisant du CPPC l’un des cancers les plus mortels.

Les premières études morphologiques sur les lignées cellulaires ont classé le CPPC en sous-types classiques et variants, une classification qui a été validée dans des échantillons cliniques. Avec l’approfondissement des recherches, la classification du CPPC a également inclus l’expression des facteurs de transcription neuroendocrines ASCL1 et/ou NEUROD1, définissant différents sous-types. L’expression de POU2F3 est utilisée pour définir le sous-type variant à cellules tuft non neuroendocrine. De plus, YAP1 a été proposé comme marqueur potentiel de sous-type, mais n’a pas encore été confirmé. Des données transcriptomiques récentes ont à nouveau classé le CPPC en quatre sous-types, notamment le nouveau sous-type CPPC-I, caractérisé par l’expression de gènes inflammatoires.

Ces études génomiques et transcriptomiques ont grandement amélioré notre compréhension du CPPC, mais restent peu corrélées au pronostic clinique. En revanche, le sous-typage protéomique a montré un excellent potentiel clinique dans la prédiction du pronostic, de la sensibilité à la chimiothérapie et des cibles thérapeutiques dans de nombreux cancers, tels que le cancer gastrique, le cancer du foie, le cancer de l’ovaire, le cancer colorectal et le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Par conséquent, l’objectif de cette étude est d’améliorer la prédiction du pronostic et le traitement de précision des patients atteints de CPPC grâce à un modèle de sous-typage protéomique.

Source de l’article

Cet article a été rédigé conjointement par Zitian Huo, Yaqi Duan, Dongdong Zhan, Xizhen Xu et Nairen Zheng, entre autres. La recherche provient de plusieurs institutions, dont l’Institut de recherche en pathologie de l’hôpital Tongji de l’Université des sciences et technologies de Huazhong, le département de pathologie de l’école de médecine fondamentale, Beijing Zhongyan Diagnostics Co., Ltd., et la biobanque de tumeurs de l’hôpital du cancer du Shanxi. Cette étude a été publiée dans “Genomics, Proteomics & Bioinformatics” le 18 avril 2024.

Processus de recherche

Sujets de recherche et traitement des échantillons

L’étude a utilisé 75 échantillons FFPE (fixés au formol et inclus en paraffine) de CPPC réséqués chirurgicalement pour l’analyse protéomique afin de développer un modèle de sous-typage protéomique. Ces échantillons ont été principalement analysés par spectrométrie de masse quantitative sans marquage, détectant 7028 produits protéiques hautement fiables, dont 2957 protéines identifiées dans plus de 50% des échantillons. Finalement, 445 protéines avec un coefficient de variation (CV) supérieur à 1,9 ont été sélectionnées pour l’analyse de clustering par consensus de factorisation de matrices non négatives (NMF).

Sous-typage protéomique

L’analyse de clustering par consensus NMF a identifié trois sous-types, à savoir S-I (28 cas), S-II (20 cas) et S-III (27 cas). Ces sous-types protéomiques étaient fortement corrélés à la survie globale (SG). L’analyse de régression multivariée de Cox a confirmé que le sous-typage protéomique était un facteur pronostique indépendant.

Réponse à la chimiothérapie

L’étude a révélé des différences significatives dans la réponse à la chimiothérapie entre les différents sous-types protéomiques de CPPC. Le sous-type S-I était le plus sensible à la chimiothérapie, tandis que le sous-type S-III avait le pire pronostic et était insensible à la chimiothérapie.

Pour valider l’efficacité de ce modèle de sous-typage, l’étude a été validée dans une cohorte indépendante (52 échantillons FFPE du premier hôpital affilié de l’Université du Henan). Les résultats de validation ont montré que la précision du modèle de sous-typage protéomique pouvait atteindre 90,8%.

Processus biologiques et prédiction de l’immunothérapie

En comparant l’expression des protéines dans chaque sous-type, des protéines significativement altérées spécifiques à chaque sous-type ont été identifiées. L’analyse d’enrichissement fonctionnel a montré que le sous-type S-II était significativement enrichi en matrisome de base, signalisation interféron et processus liés à l’immunité, en particulier les molécules MHC-I liées à la présentation antigénique qui étaient hautement exprimées dans S-II.

Pour valider l’hypothèse que le sous-type S-II pourrait bénéficier de l’immunothérapie, l’étude a collecté des échantillons de 52 patients atteints de CPPC à stade étendu ayant reçu un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). L’analyse a révélé que le sous-type S-II présentait la meilleure survie sans progression (ICI-PFS) lors de l’immunothérapie de première ligne.

Nouvelles cibles thérapeutiques

Le sous-type S-III ayant le pire pronostic et étant insensible à la chimiothérapie, l’étude a exploré de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles. Les protéines surexprimées dans ce sous-type incluaient EGFR, AURKB, BCL-2 et EZH2, qui sont toutes des cibles déjà étudiées dans le traitement de différents cancers.

Résultats de l’étude

L’étude a montré que le sous-typage protéomique pouvait être fortement corrélé au pronostic et à la sensibilité à la chimiothérapie chez les patients atteints de CPPC. En particulier, le sous-type S-I a montré un avantage de survie significatif en réponse à la chimiothérapie, tandis que le sous-type S-II était plus susceptible de bénéficier de l’immunothérapie. Le sous-type S-III a montré le pire pronostic, suggérant un besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques. En ciblant les marqueurs surexprimés identifiés par l’analyse protéomique, les plans de traitement pour les patients atteints de CPPC pourraient devenir plus précis.

Valeur de la recherche

Cette étude a non seulement élargi l’application de la protéomique dans le pronostic du cancer, mais a également fourni de nouvelles perspectives pour le traitement clinique du CPPC. Grâce au sous-typage protéomique, il est possible de mieux prédire le pronostic des patients, de guider le choix de la chimiothérapie et de l’immunothérapie, améliorant ainsi le taux de survie et la qualité de vie des patients.

Points forts de la recherche

1. Développement et validation du modèle de sous-typage protéomique : Pour la première fois, un modèle de sous-typage protéomique a été développé en utilisant la technologie de spectrométrie de masse quantitative sans marquage, et ce modèle a été validé dans une cohorte indépendante avec une précision atteignant 90,8%.

2. Réponse des différents sous-types à la chimiothérapie et à l’immunothérapie : L’étude a clairement identifié les différentes réponses des sous-types protéomiques à la chimiothérapie et à l’immunothérapie, en particulier en découvrant que le sous-type S-II présentait un avantage de survie significatif en réponse à l’immunothérapie.

3. Nouvelles cibles médicamenteuses : Des cibles thérapeutiques spécifiquement surexprimées dans le sous-type S-III ont été identifiées, telles que EGFR, AURKB, BCL-2 et EZH2, ouvrant de nouvelles voies pour le traitement de précision du CPPC.

Grâce à cette recherche, le sous-typage protéomique pourrait devenir un nouvel outil pour le traitement clinique des patients atteints de CPPC, fournissant une base théorique et des orientations pratiques pour réaliser un traitement personnalisé et améliorer le pronostic des patients.