Lipoglycopeptides de guanidine semi-synthétiques avec une activité antibactérienne puissante in vitro et in vivo

Maladies infectieuses Chimie pharmaceutique Chimie Biochimie Microbiologie Sciences de la vie Médecine
antibiotiques semi-synthétique guanidine lipoglycopeptides activité antibactérienne MRSA bactéries multirésistantes

Développement de glycopeptides antibiotiques guanidinylés semi-synthétiques et étude de leur activité antibactérienne in vitro et in vivo

Contexte

La résistance aux antibiotiques est devenue un problème majeur menaçant la santé humaine, avec le ralentissement du développement de médicaments antimicrobiens et l’augmentation rapide des souches résistantes. En particulier, les agents pathogènes à Gram positif, comme le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), causent de plus en plus d’infections communautaires et nosocomiales, entraînant une morbidité et une mortalité significatives. Depuis son introduction, la vancomycine a été largement utilisée pour traiter les infections causées par le SARM et d’autres agents pathogènes à Gram positif. Cependant, ces dernières années, l’émergence d’isolats cliniques résistants à la vancomycine a posé de nouveaux défis pour le traitement clinique. Ces souches résistantes comprennent le S. aureus à sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA), le VISA hétérogène (avec une sous-population résistante) et le S. aureus résistant à la vancomycine (SARV), tous présentant différents degrés de résistance à la vancomycine. De plus, les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) sont également devenus un problème clinique sérieux, avec environ 30% des infections associées estimées inefficaces contre la vancomycine.

Objectif de l’étude

Cette étude vise à développer un nouvel antibiotique glycopeptidique semi-synthétique hautement efficace pour faire face au problème actuel des infections par des agents pathogènes à Gram positif multirésistants. Bien que les antibiotiques glycopeptidiques existants comme la télavancine possèdent une forte activité antibactérienne, leur toxicité et leurs propriétés pharmacocinétiques défavorables limitent leur utilisation. Par conséquent, il est particulièrement important de rechercher et développer un antibiotique glycopeptidique combinant une forte activité antibactérienne et une bonne sécurité.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par l’équipe de recherche d’Emma van Groesen, Elma Mons et al., provenant de diverses institutions de recherche comme l’Université de Leyde et l’Université de Bonn. Les résultats de la recherche ont été publiés dans le journal “Science Translational Medicine” le 7 août 2024.

Processus de recherche

Cet article présente le processus de développement et de test du nouvel antibiotique EVG7 à travers les étapes suivantes : 1. Conception et synthèse : - Utilisation de la méthode d’amination réductrice sélective pour introduire des groupes guanidino et lipidiques à des positions spécifiques de la vancomycine. - Préparation d’une série de glycopeptides guanidinylés contenant différentes queues lipidiques.

  1. Évaluation in vitro :

    • Test de l’activité antibactérienne de ces composés contre différentes souches de bactéries à Gram positif par la méthode de microdilution en bouillon.
    • Les résultats des tests ont montré que la plupart des composés avaient une activité antibactérienne supérieure à celle de la vancomycine.

  2. Évaluation in vivo :

    • Évaluation de l’effet antibactérien in vivo de l’EVG7 dans un modèle d’infection de la cuisse chez la souris, par administration sous-cutanée ou intraveineuse.
    • Les résultats ont montré que l’effet antibactérien de l’EVG7 était supérieur à celui de la vancomycine, même à des doses plus faibles.

  3. Évaluation de la toxicité :

    • Les tests de cytotoxicité de l’EVG7 sur les cellules HepG2 et HEK293 n’ont montré aucune cytotoxicité, même à des concentrations élevées.
    • Dans le test d’Ames, l’EVG7 n’a pas montré de mutagénicité.
    • Dans les tests de toxicité à doses répétées chez le rat, l’EVG7 a présenté une bonne tolérance et une faible néphrotoxicité.

Principaux résultats

  1. Activité antibactérienne :

    • L’EVG7 a montré une activité antibactérienne significative contre diverses souches de bactéries à Gram positif, avec des valeurs de CMI nettement inférieures à celles de la vancomycine, et comparables à d’autres antibiotiques glycopeptidiques utilisés en clinique.
    • L’EVG7 a démontré un bon effet antibactérien dans les modèles d’infection in vivo par le SARM et le VISA.

  2. Toxicité et pharmacocinétique :

    • L’EVG7 a montré une faible toxicité dans les tests in vitro et une bonne sécurité chez le rat in vivo.
    • Les études pharmacocinétiques ont montré que l’EVG7 avait une bonne stabilité in vivo et un taux élevé de liaison aux protéines plasmatiques.

  3. Étude du mécanisme :

    • L’EVG7 peut se lier au précurseur de la paroi cellulaire bactérienne Lipid II, bloquant efficacement la synthèse de la paroi cellulaire et surmontant dans une certaine mesure la résistance à la vancomycine.

Conclusion et signification

Cet article rapporte le processus de développement d’antibiotiques glycopeptidiques guanidinylés lipidiques et leurs caractéristiques remarquables d’activité antibactérienne et de sécurité. Ces composés, en particulier l’EVG7, ont montré une excellente activité antibactérienne in vitro et in vivo ainsi qu’une bonne sécurité toxicologique, présentant un potentiel d’application clinique. Par la suite, des évaluations sur des modèles in vivo plus avancés seront menées pour approfondir la compréhension de leurs caractéristiques toxicologiques et pharmacocinétiques, et déterminer leur potentiel clinique dans le traitement des infections graves à bactéries à Gram positif.

Points forts de la recherche

  1. Nouvel antibiotique :

    • Développement de glycopeptides semi-synthétiques contenant des groupes guanidino et lipidiques variables, démontrant une activité antibactérienne élevée.

  2. Surmonter efficacement la résistance :

    • L’EVG7 peut se lier au Lipid II des souches résistantes à la vancomycine et a montré un effet antibactérien significatif.

  3. Faible toxicité :

    • L’EVG7 a démontré une faible toxicité dans les études de sécurité in vitro et in vivo, en particulier d’excellents résultats dans les études de néphrotoxicité.

Perspectives d’application

Les antibiotiques glycopeptidiques guanidinylés lipidiques développés dans cette étude ont le potentiel de remplacer en clinique les antibiotiques glycopeptidiques actuellement largement utilisés mais présentant une toxicité significative, résolvant ainsi les infections graves causées par les bactéries à Gram positif, en particulier dans le contexte de la prévalence des souches multirésistantes. Des études cliniques supplémentaires seront nécessaires à l’avenir pour confirmer leur sécurité et leur efficacité. Cela apportera un nouvel espoir pour le développement d’antimicrobiens et la résolution du problème de la résistance.