N-acétylglucosaminyltransférase V favorise la métastase du cancer colorectal en facilitant l'ubiquitination et la dégradation de ZO-1

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N-acétylglucosaminyltransférase V conduit à la métastase du cancer colorectal en promouvant l’ubiquitination et la dégradation de ZO-1 Dans un article de recherche récemment publié dans « Cancer Cell International », Yueping Zhan et ses collègues ont exploré le rôle de la N-acétylamino-glucosaminyltransférase V (MGAT5) dans le cancer colorectal (CRC) et le mécanisme par lequel elle favorise la métastase des cellules cancéreuses. La publication de cet article découle de la nécessité urgente de rechercher les caractéristiques de mortalité élevée et de métastase du CRC, car il s’agit de la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. Malgré les progrès significatifs réalisés récemment dans le diagnostic et le traitement, les métastases du CRC demeurent la principale cause de mauvais pronostic pour les patients. Par conséquent, clarifier les mécanismes moléculaires qui conduisent la progression du CRC est d’une importance capitale pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Contexte et objectifs de l’étude Les métastases du CRC sont la principale cause de mortalité élevée due au cancer, environ 22 % des patients atteints de CRC présentant déjà des foyers métastatiques au moment du diagnostic. Les chercheurs s’intéressent de plus en plus au rôle de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dans l’invasion et la métastase du cancer. L’EMT provoque la perte de polarité cellulaire et perturbe les jonctions intercellulaires, incitant ainsi les cellules à se transformer d’un état épithélial non mobile en cellules mésenchymateuses très mobiles. Des recherches ont montré que la protéine de jonction étanche 1 (ZO-1) joue un rôle important dans l’initiation et la diffusion du cancer, et que la perturbation de sa fonction peut altérer l’environnement cellulaire, favorisant ainsi l’invasion et la métastase tumorales.

Des études ont démontré que la modification de la N-glycosylation est significative dans la régulation de l’EMT, et que MGAT5 est une enzyme clé qui catalyse la synthèse de structures N-glycannes antennaires β1,6-GlcNAc à plusieurs branches. Ces structures N-glycannes antennaires sont augmentées dans plusieurs types de tissus tumoraux, y compris le CRC, et leur expression élevée est associée aux métastases des ganglions lymphatiques et à un mauvais pronostic de survie. Cependant, le mécanisme spécifique de MGAT5 dans les métastases du CRC n’est pas encore complètement clarifié.

Source de l’étude Cette étude a été réalisée par l’équipe de recherche du Centre de médecine expérimentale clinique de l’hôpital Yueyang de médecine intégrative chinoise et occidentale de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai. L’article a été publié dans le journal « Cancer Cell International » en 2024. Les principaux auteurs de l’étude incluent Yueping Zhan et Chenjun Huang, qui ont contribué de manière significative à la conception de l’étude et à l’analyse des données.

Processus de recherche L’étude a exploré le mécanisme moléculaire de MGAT5 dans le CRC, en particulier sa relation avec ZO-1, à travers un processus expérimental en plusieurs étapes. Les chercheurs ont utilisé des ensembles de données CRC provenant des bases de données TCGA et GEO, confirmant par analyse bioinformatique que la surexpression de MGAT5 est associée à l’EMT et à un pronostic défavorable. Ensuite, les chercheurs ont construit des lignées cellulaires CRC surexprimant et réduisant l’expression de MGAT5 pour valider sa fonction.

  1. Ensembles de données et collecte d’échantillons :

    • Les données de transcriptome ARN issues des plateformes TCGA et GTEx ont été utilisées pour analyser le niveau d’expression de MGAT5 dans divers cancers.
    • Deux ensembles de données de microarray indépendants (GSE32323 et GSE17537) ont été obtenus à partir de la base de données GEO, comprenant des données de séquençage ARN de CRC et des informations cliniques.
    • Des puces de tissus tumoraux du CRC ont été obtenues auprès de Shanghai Wellbio Technology, comprenant 69 cas de tissus cancéreux et 55 tissus adjacents non cancéreux.

  2. Expériences sur lignées cellulaires :

    • Des lignées cellulaires MGAT5 surexprimant SW480 et DLD1 ont été construites, et l’expression de MGAT5 a été réduite par siRNA. L’efficacité de la transfection a été vérifiée par RT-qPCR et Western blot (WB).
    • L’impact de MGAT5 sur la prolifération et la migration des cellules CRC a été évalué par des expériences de formation de colonies, de prolifération Edu, de cicatrisation de plaies, et d’invasion par Transwell.

  3. Expression et mécanisme de dégradation de ZO-1 :

    • La colocalisation de MGAT5 et ZO-1 a été détectée par immunofluorescence (IF), montrant une diminution de l’expression de ZO-1 dans les cellules à haute expression de MGAT5, avec colocalisation des deux sur la membrane cellulaire.
    • L’interaction entre MGAT5 et ZO-1 a été confirmée par co-immunoprécipitation (Co-IP), et l’étude a montré que MGAT5 peut promouvoir l’ubiquitination de ZO-1 en facilitant sa N-glycosylation multiantennaire, accélérant ainsi sa dégradation.

  4. Validation clinique :

    • Dans les analyses d’immunohistochimie (IHC) des puces de tissus CRC, le niveau d’expression de MGAT5 était significativement plus élevé que dans les tissus non cancéreux adjacents. L’analyse de la courbe de survie de Kaplan-Meier a montré que le taux de survie global des patients à haute expression de MGAT5 était significativement inférieur à celui des patients à faible expression.
    • L’immunofluorescence a confirmé que dans les tissus tumoraux à haute expression de MGAT5, l’expression de ZO-1 était significativement réduite, montrant une relation négative entre les deux.

Résultats de l’étude Les résultats de l’étude montrent que MGAT5 est surexprimé dans les tissus CRC et est fortement associé à la voie EMT et à un mauvais pronostic de cancer. Dans les lignées cellulaires SW480 et DLD1, la surexpression de MGAT5 a favorisé la prolifération et la migration cellulaire, tandis que la réduction de l’expression de MGAT5 a eu l’effet inverse. L’analyse ultérieure a révélé que MGAT5 modifie ZO-1 par N-glycosylation multiantennaire et en favorise l’ubiquitination et la dégradation, menant à une diminution de l’expression de ZO-1, déclenchant ainsi l’initiation de l’EMT. Le niveau d’expression de MGAT5 était négativement corrélé à l’expression de ZO-1 dans les tissus CRC, et était étroitement lié à un taux plus élevé de récidive et de métastase.

Conclusions et implications Cette étude révèle que MGAT5 agit comme un régulateur clé de l’EMT dans le CRC, promouvant la métastase des cellules CRC en facilitant l’ubiquitination et la dégradation de ZO-1. Cette découverte enrichit la compréhension des mécanismes de métastase du CRC et fournit une cible potentielle pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant MGAT5, possédant une valeur scientifique et clinique considérable.

Points forts de l’étude - MGAT5 est surexprimé dans le cancer colorectal et est fortement associé à l’EMT et à un pronostic défavorable. - Par la N-glycosylation multiantennaire et l’ubiquitination, MGAT5 favorise la dégradation de ZO-1 et initie l’EMT. - Offre une nouvelle perspective sur MGAT5 en tant que cible potentielle pour le diagnostic et le traitement du CRC.

Cette étude fournit un soutien solide pour les futures stratégies de traitement du CRC, suggérant que l’inhibition de MGAT5 pourrait devenir un moyen de prévenir les métastases.