Le fructose favorise la croissance du cancer colorectal en régulant la polarisation des macrophages associés aux tumeurs

Introduction

Ces dernières années, la consommation de fructose a considérablement augmenté dans le monde entier, étant étroitement liée à l’obésité et au syndrome métabolique, lesquels sont reconnus comme facteurs de risque du développement du cancer. Bien que des études antérieures aient montré que le fructose favorise la prolifération et la métastase des cellules tumorales par son métabolisme, son rôle spécifique dans le microenvironnement immunitaire tumoral n’est pas encore entièrement élucidé. Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) ont une double fonction dans le microenvironnement immunitaire du cancer colorectal : ils peuvent inhiber la croissance tumorale par une polarisation de type M1 pro-inflammatoire, ou favoriser la croissance tumorale par une polarisation de type M2 immunosuppressive. Cette étude, menée par une équipe de recherche de plusieurs institutions comme l’Institut de biophysique de l’Académie chinoise des sciences, l’Université de médecine de Wenzhou, et l’hôpital général ****, explore principalement le rôle du fructose dans la régulation de la polarisation des macrophages associés aux tumeurs et révèle comment le fructose favorise la progression du cancer colorectal en inhibant la polarisation des TAMs de type M1.

Contexte et objectif de l’étude

Avec l’augmentation de la consommation de fructose, des études récentes ont progressivement révélé le rôle potentiel du fructose dans la promotion de la croissance tumorale. Cependant, la plupart des recherches se concentrent sur l’effet direct du fructose sur les cellules tumorales, alors que l’impact sur les TAMs dans le microenvironnement immunitaire tumoral reste méconnu. Cette étude vise à révéler le mécanisme d’influence du fructose sur la polarisation des TAMs dans le cancer colorectal afin de clarifier davantage son rôle dans la régulation immunitaire tumorale.

Méthodologie de recherche

Aperçu du processus de recherche

1. Établissement du modèle animal : L’étude utilise un modèle de souris atteintes de cancer colorectal, incluant un modèle d’adénome spontané (souris APCmin/+) et un modèle de tumeur ectopique, pour explorer les effets du fructose sur le microenvironnement tumoral et la croissance tumorale.
2. Impact du fructose sur la polarisation des TAMs : Analyse des proportions de cellules immunitaires infiltrant la tumeur par cytométrie en flux, en se concentrant sur les changements dans les proportions de TAMs de type M1 et M2, et détection de la distribution des TAMs de type M1 par coloration immunofluorescente.
3. Induction de macrophages in vitro : Construction d’un système d’induction in vitro de macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM), en cultivant des BMDM dans des milieux contenant du glucose ou du fructose, pour comparer l’effet inhibiteur direct du fructose sur la polarisation des TAMs de type M1.
4. Analyse des mécanismes moléculaires clés : Utilisation de la co-immunoprécipitation et de l’analyse par spectrométrie de masse pour découvrir comment le fructose, en régulant l’interaction entre l’hexokinase 2 (HK2) et le récepteur de l’inositol trisphosphate type 3 (ITPR3), affecte le flux de calcium dans les macrophages.
5. Vérification du rôle du transporteur GLUT5 : Génération de souris à élimination conditionnelle de GLUT5 via la technique de knock-out pour vérifier comment le fructose est transporté par GLUT5 et agit sur la régulation de la polarisation des macrophages.

Principales étapes expérimentales et analyses

1. Effet du fructose sur la croissance du cancer colorectal chez la souris : Utilisation d’un modèle de souris recevant un sirop de maïs riche en fructose à 25% (HFCS), révélant que la consommation prolongée de fructose augmente significativement la proportion de TAMs de type M1 dans les tumeurs des souris atteintes de cancer colorectal, sans provoquer d’obésité ou de syndrome métabolique.
2. Impact du fructose sur le microbiote intestinal : Analyse par séquençage de l’ADN 16S de l’effet de la consommation de fructose sur le microbiote intestinal, révélant des changements significatifs dans l’abondance de plusieurs espèces dans le groupe de souris HFCS.
3. Effet inhibiteur du fructose sur la polarisation des TAMs de type M1 : Analyse par cytométrie en flux montrant que le traitement HFCS réduit significativement la proportion de TAMs de type M1 dans le modèle de cancer colorectal, indiquant un effet inhibiteur du fructose sur la polarisation des TAMs.
4. Traitement in vitro des macrophages dérivés de la moelle osseuse avec du fructose : Utilisation de BMDM traités avec du fructose 6 mM, montrant que le fructose inhibe significativement l’expression des facteurs pro-inflammatoires (comme IL-1β, TNF-α, IL-6), sans affecter significativement les macrophages de type M2.
5. Vérification du transporteur GLUT5 : Confirmation par des expériences avec souris knock-out de GLUT5 et expérimentations in vitro que le fructose entre dans les macrophages via GLUT5, influençant ainsi la polarisation des TAMs.
6. Interaction entre HK2 et ITPR3 : Expériences de co-immunoprécipitation montrant que le fructose favorise l’interaction entre HK2 et ITPR3, inhibant le transfert de calcium du réticulum endoplasmique vers la mitochondrie, ce processus ayant un effet inhibiteur sur la polarisation des TAMs de type M1.

Résultats de l’étude

1. Le fructose favorise la croissance tumorale en inhibant la polarisation des TAMs de type M1 : Le modèle de souris HFCS montre que le fructose réduit significativement la proportion de TAMs de type M1 dans les tumeurs et augmente le nombre de gros adénomes, suggérant que le fructose favorise la croissance tumorale en inhibant l’effet anti-tumoral des macrophages de type M1.
2. Inhibition directe de la polarisation des TAMs par le fructose : Dans le système d’induction in vitro de BMDMs, le traitement au fructose inhibe significativement l’expression des facteurs pro-inflammatoires des TAMs de type M1, sans affecter l’expression des marqueurs des TAMs de type M2.
3. Mécanisme d’action de HK2 et ITPR3 : L’interaction entre HK2 et ITPR3 conduit à un blocage de la transmission des ions calcium intracellulaires, inhibant l’activation des voies de signalisation MAPK et STAT1, et donc la polarisation des TAMs de type M1.
4. Transport du fructose dépendant de GLUT5 : Le modèle de souris knock-out de GLUT5 montre que GLUT5 est le transporteur clé permettant au fructose d’entrer dans les macrophages et d’exercer son effet sur la régulation de la polarisation.
5. Analyse de la pertinence clinique : Analyse des données de séquençage de l’ARN unicellulaire des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs des patients atteints de cancer colorectal, révélant que l’expression élevée de GLUT5 dans les TAMs est significativement associée à un mauvais pronostic clinique chez les patients atteints de cancer colorectal avancé.

Importance et valeur de l’étude

Cette recherche révèle pour la première fois que le fructose, en tant que molécule signal et non simplement métabolite, joue un rôle clé dans la régulation de la polarisation des macrophages et du microenvironnement immunitaire tumoral. Le fructose, en favorisant l’interaction entre HK2 et ITPR3, inhibe la polarisation des TAMs de type M1, permettant ainsi à la croissance tumorale de bénéficier d’un environnement immunitaire plus favorable. Étant donné la forte expression de GLUT5 dans les macrophages, cette étude constitue également une indication potentielle pour l’application clinique de GLUT5 en tant que biomarqueur associé à la progression du cancer colorectal.

Cette recherche enrichit non seulement théoriquement la compréhension des mécanismes d’action du fructose dans la progression tumorale, mais suggère aussi des stratégies potentielles d’intervention clinique, telles que le ciblage de GLUT5 ou le blocage de l’interaction HK2-ITPR3, qui pourraient améliorer les résultats du traitement clinique du cancer colorectal. De plus, l’étude offre des pistes importantes pour l’exploration des effets du fructose dans d’autres types de cancer, présentant un large potentiel d’application.