Rapport de l’article : Le rôle de MDH2 dans la régulation métabolique de l’épigénomique transcriptionnelle des cellules souches de glioblastome

Introduction et contexte

Le glioblastome (GBM) est la tumeur maligne cérébrale primitive la plus courante et la plus mortelle chez les adultes. Les cellules de GBM utilisent une voie métabolique appelée effet Warburg, augmentant l’absorption de glucose par glycolyse aérobie pour produire du lactate et maintenir leur croissance. Ce processus implique une reprogrammation du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) pour générer des métabolites soutenant la génération et le maintien de la tumeur. En outre, les cellules souches de GBM (GSCs) constituent un sous-groupe cellulaire unique au sommet de la hiérarchie tumorale, avec la capacité de s’auto-renouveler, de proliférer de manière persistante et de récidiver. Des études ont montré que les GSCs présentent des caractéristiques métaboliques différentes des cellules GBM différenciées (DGCs), et que leur régulation métabolique joue un rôle essentiel dans le maintien de leur agressivité. Cependant, la relation entre le métabolisme et la régulation de l’épigénomique transcriptionnelle reste à explorer.

À cette fin, des scientifiques de plusieurs instituts de recherche (Lv Deguan, Deobrat Dixit, Andrea F. Cruz, etc.) ont publié une étude le 5 novembre 2024 dans “Cell Metabolism”, révélant le rôle de l’enzyme clé du cycle de l’acide tricarboxylique, la malate déshydrogénase 2 (MDH2), pour analyser comment la régulation métabolique des GSCs influence leur épigénomique transcriptionnelle, et par conséquent régule la souche tumorale et la résistance aux traitements.

Objectif et méthodes de l’étude

Cette étude vise à clarifier le rôle régulateur de MDH2 sur le métabolisme et l’épigénomique transcriptionnelle des GSCs, en explorant la possibilité de cibler MDH2 pour affaiblir la capacité proliférative et la souche des GSCs, fournissant ainsi des cibles thérapeutiques potentielles. Les méthodes de recherche incluent : 1. Analyse du profil métabolique : utilisation de la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) pour analyser les niveaux de métabolites dans les GSCs et DGCs. 2. Analyse de l’expression génique et épigénétique : intégration des données métaboliques et de l’expression génique, détectant les gènes associés à l’état métabolique des GSCs, y compris l’expression des gènes liés à la voie MAS (Malate-Aspartate Shuttle). 3. Expériences in vitro et in vivo : utilisation d’ARN en épingle à cheveux court (shRNA) pour réduire l’expression de MDH2, observant les effets sur la prolifération et la souche des GSCs ; application d’inhibiteurs de petites molécules et de traitements combinés pour analyser l’effet de l’inhibition de MDH2 sur les cellules de GBM.

Processus de recherche et résultats

1. Reprogrammation métabolique des GSCs et préférence de la voie MAS

L’analyse du profil métabolique montre que l’activité de la voie MAS est significativement plus élevée dans les GSCs que dans les DGCs. La voie MAS transfère les électrons produits par la glycolyse aérobie du cytoplasme à la membrane mitochondriale interne pour maintenir la production d’énergie. Les expériences montrent une augmentation des métabolites intermédiaires tels que le malate et le fumarate dans les GSCs, confirmant ainsi une utilisation accrue du glucose et des activités métaboliques du cycle TCA. En outre, les gènes liés à MAS comme MDH2, Glast et OGC sont surélevés dans les GSCs, indiquant le rôle clé de la voie MAS dans les GSCs.

2. Régulation de la prolifération et de la souche des GSCs par MDH2

En inhibant l’expression de MDH2 par shRNA, il a été constaté une réduction significative de la prolifération et de la capacité de formation de sphères des GSCs, entraînant une inhibition de leur activité cellulaire et provoquant l’apoptose. En revanche, la sensibilité à l’inhibition de MDH2 était plus faible chez les DGCs et les cellules souches neuronales (NSCs), suggérant que MDH2 est une cible spécifique au maintien de la croissance et de la souche des GSCs. De plus, l’inhibition de MDH2 a conduit à l’accumulation de plusieurs métabolites en amont du cycle TCA (comme le malate, le fumarate et le succinate), alors que les métabolites en aval (comme le citrate et l’aspartate) ont diminué, indiquant le rôle crucial de MDH2 dans la reprogrammation métabolique des GSCs.

3. Impact de MDH2 sur la méthylation de l’ARN m6A

Pour révéler le rôle de MDH2 dans l’épigénomique transcriptionnelle, l’étude a également analysé son impact sur la méthylation de l’ARN m6A. La méthylation m6A est une modification courante des ARNm régulée principalement par le mécanisme “écriture-effacement-lecture”. Il a été constaté que la réduction de MDH2 entraîne une augmentation du métabolite clé α-cétoglutarate (AKG) dans les GSCs, lequel est un cofacteur pour les enzymes déméthylases m6A telles que ALKBH5. Avec l’élévation du niveau d’AKG, l’activité déméthylante d’ALKBH5 augmente, conduisant à une diminution du niveau de méthylation m6A dans les GSCs. Cette régulation épigénétique influence davantage la prolifération et la souche des GSCs.

4. Recherche sur la régulation et la cible thérapeutique du gène PDGFRB par l’épigénomique transcriptionnelle

Les résultats de séquençage de la méthylation m6A montrent que la réduction de MDH2 entraîne une diminution significative du niveau de méthylation m6A de l’ARNm PDGFRB dans les GSCs, influençant ainsi la stabilité et l’expression protéique de PDGFRB. PDGFRB est un gène important pour la croissance et le maintien de la souche des GSCs, et la diminution de son niveau de méthylation entraîne une réduction de la capacité proliférative des GSCs. De plus, la surexpression de PDGFRB peut partiellement inverser la mort cellulaire induite par l’inhibition de MDH2, indiquant que la régulation de la méthylation m6A par MDH2 joue un rôle crucial dans la stabilité et la fonction de PDGFRB.

5. Développement d’inhibiteurs de MDH2 et traitements combinés

Les chercheurs ont également exploré l’effet combiné des inhibiteurs de MDH2 avec le dasatinib, un inhibiteur multi-kinases connu. Le dasatinib est un inhibiteur oral multi-cible ayant montré un potentiel thérapeutique dans les GSCs. Cependant, les expériences montrent que l’inhibition de MDH2 peut renforcer l’effet anticancéreux du dasatinib. Dans un modèle de xénogreffe sur souris, la croissance tumorale était significativement ralentie dans le groupe avec traitement combiné, et la survie globale prolongée de manière significative.

Conclusion de l’étude

Cette étude, par des analyses métaboliques et épigénomiques transcriptionnelles systématiques, révèle le rôle important de MDH2 dans le maintien des GSCs. MDH2 joue un rôle clé non seulement dans la reprogrammation métabolique mais aussi dans la régulation de la méthylation de l’ARN m6A, influençant ainsi la souche et la capacité proliférative des GSCs. Cibler MDH2 pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle pour le GBM, notamment lorsque combiné avec des inhibiteurs multi-kinases, montrant un effet synergique significatif. Cela offre une nouvelle direction pour le développement de traitements ciblés innovants contre le GBM.

Points forts et significations de l’étude

1. Intégration de la reprogrammation métabolique et de l’épigénomique transcriptionnelle : Cette étude révèle pour la première fois comment MDH2, via la voie MAS, régule le métabolisme et l’épigénomique transcriptionnelle des GSCs pour maintenir leur souche.
2. MDH2 en tant que cible thérapeutique : MDH2 a un effet spécifique sur les GSCs, et sa réduction inhibe significativement la croissance des GSCs, offrant une nouvelle perspective pour le traitement ciblé du GBM.
3. Nouveau mécanisme de régulation de la méthylation de l’ARN m6A : L’étude découvre comment les modifications du métabolite AKG affectent la méthylation m6A dans les GSCs via ALKBH5, révélant un nouveau lien entre le métabolisme et la régulation de l’épigénomique transcriptionnelle.
4. Potentiel du traitement combiné : L’application combinée des inhibiteurs de MDH2 et du dasatinib montre un effet synergique significatif, apportant une preuve expérimentale pour le traitement combiné du GBM.

Résumé

MDH2 joue un rôle important dans la régulation métabolique et épigénomique transcriptionnelle des cellules souches de glioblastome. En ciblant sa fonction métabolique ou en le combinant avec des inhibiteurs multi-kinases existants, il est possible de ralentir efficacement la croissance et la récidive tumorale. Cette étude non seulement fournit une nouvelle cible moléculaire pour le traitement du GBM, mais révèle aussi la relation complexe entre la régulation métabolique de la tumeur et l’épigénomique transcriptionnelle, fournissant une direction importante pour les recherches futures.