Horloges transcriptomiques spatiales révèlent les effets de proximité cellulaire dans le vieillissement cérébral

Contexte académique

Avec l’âge, le déclin des fonctions cognitives et le risque de maladies neurodégénératives augmentent de manière significative. Le vieillissement cérébral est un processus complexe accompagné de nombreux changements cellulaires. Cependant, la manière dont les cellules vieillissantes influencent leurs voisines et comment cela contribue au déclin tissulaire reste mal comprise. De plus, les outils actuels ne permettent pas de répondre systématiquement à cette question dans les tissus vieillissants. Pour pallier cela, les chercheurs ont développé un atlas transcriptomique spatial à résolution unicellulaire, combiné à des modèles d’apprentissage automatique, révélant les signatures transcriptionnelles spatiales et spécifiques aux types cellulaires du vieillissement, de la régénération et des maladies.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Eric D. Sun, Olivia Y. Zhou, Max Hauptschein, Nimrod Rappoport, Lucy Xu, Paloma Navarro Negredo, Ling Liu, Thomas A. Rando, James Zou et Anne Brunet, issus d’institutions telles que l’Université de Stanford et l’Université de Californie à Los Angeles. L’article a été publié en 2024 dans la revue Nature.

Démarche de recherche

1. Construction de l’atlas transcriptomique spatial

Les chercheurs ont utilisé la technologie de fluorescence in situ multiplexée robuste aux erreurs (MERFISH) pour analyser les transcriptomes à résolution unicellulaire de sections coronales et sagittales du cerveau de souris. Ils ont sélectionné 300 gènes, incluant des marqueurs de types cellulaires, des gènes liés aux voies de vieillissement et d’autres gènes fonctionnels. L’étude a couvert 20 âges différents de souris, générant des données transcriptomiques spatiales pour 4,2 millions de cellules.

2. Développement des horloges de vieillissement spatial

Pour quantifier l’âge biologique des cellules individuelles, les chercheurs ont développé un modèle d’apprentissage automatique appelé “horloge de vieillissement spatial”. Ce modèle utilise une méthode de lissage spatial (SpatialSmooth) pour préserver les informations spatiales tout en maximisant la performance des horloges unicellulaires. Le modèle a montré une excellente performance pour 14 types cellulaires, permettant une prédiction précise de l’âge des cellules.

3. Analyse des effets de proximité cellulaire

En utilisant les horloges de vieillissement spatial, les chercheurs ont quantifié l’influence de types cellulaires spécifiques sur l’âge des cellules voisines. Ils ont découvert que les cellules T ont un effet pro-vieillissement significatif, tandis que les cellules souches neurales (NSCs) ont un effet pro-régénération marqué. À l’aide d’un modèle de réseau de neurones graphiques (GNN), les chercheurs ont validé ces effets de proximité.

4. Étude des mécanismes médiateurs potentiels

Par analyse de l’expression génique, les chercheurs ont découvert que les cellules T médient leur effet pro-vieillissement via la signalisation de l’interféron, tandis que les NSCs médient leur effet pro-régénération par la sécrétion d’exosomes et de facteurs de croissance. Ces découvertes apportent de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets de proximité cellulaire.

Résultats principaux

1. Atlas transcriptomique spatial : Les chercheurs ont construit un atlas transcriptomique spatial du cerveau couvrant toute la durée de vie de la souris, révélant des changements significatifs dans les types cellulaires et les régions cérébrales au cours du vieillissement.
2. Horloges de vieillissement spatial : Le modèle d’horloge de vieillissement spatial développé permet de prédire avec précision l’âge des cellules et montre une bonne généralisation dans plusieurs ensembles de données externes.
3. Effets de proximité cellulaire : Les cellules T ont un effet pro-vieillissement significatif sur les cellules voisines, tandis que les NSCs ont un effet pro-régénération marqué. Ces effets ont été validés dans différentes régions cérébrales et types cellulaires.
4. Mécanismes médiateurs potentiels : Les cellules T médient leur effet pro-vieillissement via la signalisation de l’interféron, tandis que les NSCs médient leur effet pro-régénération par la sécrétion d’exosomes et de facteurs de croissance.

Conclusion

Cette étude, en construisant un atlas transcriptomique spatial à haute résolution et des horloges de vieillissement spatial, révèle les changements spécifiques aux types cellulaires et aux régions cérébrales au cours du vieillissement. Elle met également en lumière les effets significatifs des cellules T et des NSCs sur leurs voisines et explore les mécanismes moléculaires potentiels de ces effets. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d’interventions ciblant le vieillissement et les maladies.

Points forts de l’étude

1. Atlas transcriptomique spatial à haute résolution : L’étude présente le premier atlas transcriptomique spatial du cerveau couvrant toute la durée de vie de la souris, offrant une résolution spatiale et unicellulaire sans précédent.
2. Horloges de vieillissement spatial : Le modèle d’horloge de vieillissement spatial développé permet une prédiction précise de l’âge des cellules et montre une excellente généralisation dans plusieurs ensembles de données externes.
3. Effets de proximité cellulaire : Les effets pro-vieillissement des cellules T et pro-régénération des NSCs sur leurs voisines offrent une nouvelle perspective sur les interactions cellulaires.
4. Mécanismes médiateurs potentiels : Les voies moléculaires identifiées pour les effets des cellules T et des NSCs fournissent de nouvelles cibles pour les interventions contre le vieillissement et les maladies.

Signification de l’étude

Cette étude fournit non seulement un atlas transcriptomique spatial à haute résolution du vieillissement cérébral, mais développe également un modèle d’horloge de vieillissement spatial, offrant un outil puissant pour étudier les interactions cellulaires et les mécanismes du vieillissement. Les effets de proximité des cellules T et des NSCs, ainsi que leurs mécanismes médiateurs potentiels, ouvrent de nouvelles voies pour le développement d’interventions ciblant le vieillissement et les maladies. De plus, le cadre d’apprentissage automatique développé peut être adapté à d’autres tissus et espèces, propulsant ainsi la recherche sur le vieillissement et les maladies.