Contexte académique

La leucémie aiguë (Acute Leukemia) est une maladie maligne du sang causée par des mutations génétiques dans les cellules hématopoïétiques, caractérisée par un blocage de la différenciation au cours de l’hématopoïèse et une prolifération cellulaire incontrôlée. Parmi ces mutations, les réarrangements du gène KMT2A (KMT2A-rearranged, KMT2Ar) sont présents dans jusqu’à 10 % des leucémies aiguës chez les enfants et les adultes, avec une incidence plus élevée dans certains types de leucémies aiguës infantiles et pédiatriques. Les leucémies KMT2Ar sont généralement associées à une résistance aux médicaments et à un mauvais pronostic, en particulier chez les patients ayant subi plusieurs lignes de traitement, où les taux de rémission sont extrêmement faibles. À ce jour, aucun traitement ciblé n’a été approuvé pour les leucémies KMT2Ar, et les patients dépendent principalement de la chimiothérapie conventionnelle ou de combinaisons avec le Venetoclax, mais avec des résultats limités.

La protéine Menin est un médiateur clé dans la pathogenèse des leucémies KMT2Ar. Elle se lie au complexe protéique KMT2A, favorisant l’expression des gènes HOX, ce qui entraîne le développement de la leucémie. Des études précliniques ont montré que le blocage de l’interaction Menin-KMT2A peut inverser cette expression génique anormale, favoriser la différenciation hématopoïétique et produire un effet antileucémique. Sur la base de ce mécanisme, le Revumenib, un inhibiteur oral de petite molécule de l’interaction Menin-KMT2A, a montré un profil de sécurité prometteur et une efficacité préliminaire dans les essais cliniques précoces.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Ghayas C. Issa, Ibrahim Aldoss et d’autres chercheurs de plusieurs institutions, notamment The University of Texas MD Anderson Cancer Center, City of Hope National Medical Center, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, etc. L’étude a été publiée le 9 août 2024 dans le Journal of Clinical Oncology, sous le titre “Menin Inhibition with Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101)”.

Déroulement de l’étude

Conception de l’étude

AUGMENT-101 est une étude de phase I/II, ouverte, d’escalade de dose et d’extension, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du Revumenib chez les patients atteints de leucémie récidivante/réfractaire (R/R) avec réarrangement KMT2A ou mutation NPM1. Cet article présente les résultats de la partie II de l’étude, qui permet l’enregistrement du médicament. L’étude a été menée dans 22 centres cliniques répartis dans cinq pays. Les patients âgés de ≥30 jours atteints de leucémie aiguë KMT2Ar ou de LAM avec mutation NPM1 ont été inclus. Le Revumenib a été administré par voie orale toutes les 12 heures à une dose de 163 mg (95 mg/m² pour les patients pesant <40 kg), en association avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450, selon des cycles de 28 jours.

Inclusion des patients

L’étude a inclus 94 patients, avec un âge médian de 37 ans (plage : 1,3-75 ans), dont 78 patients atteints de LAM, 14 de LAL et 2 de leucémie aiguë de phénotype mixte (MPAL). Les patients avaient tous subi plusieurs lignes de traitement, 43,6 % ayant reçu ≥3 lignes de traitement.

Critères d’évaluation principaux

Les critères d’évaluation principaux étaient le taux de rémission complète (CR) ou de rémission complète avec récupération hématologique partielle (CRh), ainsi que la sécurité et la tolérance du Revumenib. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse globale (ORR), la durée de la réponse et la survie globale (OS).

Analyse des données

L’étude a utilisé un design en deux étapes de Simon, prévoyant d’évaluer le taux de CR + CRh chez 64 patients adultes, avec une analyse d’inefficacité prévue après l’inclusion de 38 patients. Si ≥5 réponses étaient observées chez les 38 premiers patients, l’inclusion se poursuivait.

Résultats principaux

Sécurité

Sur les 94 patients, 93 (98,9 %) ont présenté des événements indésirables (EI) liés au traitement, les plus fréquents étant la neutropénie fébrile (37,2 %), le syndrome de différenciation (16,0 %) et l’allongement de l’intervalle QT (13,8 %). Quatorze patients (14,9 %) sont décédés en raison d’EI.

Efficacité

Chez les 57 patients évaluables pour l’efficacité, le taux de CR + CRh était de 22,8 % (IC à 95 %, 12,7-35,8), dépassant l’hypothèse nulle de 10 % (p = 0,0036). Le taux de réponse globale était de 63,2 % (IC à 95 %, 49,3-75,6), avec 15 patients (68,2 %) sans maladie résiduelle détectable.

Durée de la réponse

La durée médiane de la CR + CRh était de 6,4 mois (IC à 95 %, 3,4-non atteint), et la survie globale médiane était de 8,0 mois (IC à 95 %, 4,1-10,9).

Conclusion

Le Revumenib a démontré des taux de rémission élevés et un profil de sécurité prévisible chez les patients atteints de leucémie aiguë KMT2Ar récidivante/réfractaire. Les résultats suggèrent que le Revumenib en monothérapie offre un bénéfice clinique supérieur aux thérapies actuelles. De plus, la tolérance du Revumenib était bonne, avec une gestion efficace des EI tels que le syndrome de différenciation et l’allongement de l’intervalle QT.

Points forts de l’étude

1. Découverte majeure : Le Revumenib a montré des taux de rémission significatifs chez les patients atteints de leucémie KMT2Ar, en particulier chez ceux ayant subi plusieurs lignes de traitement, avec un taux de CR + CRh atteignant 22,8 %.
2. Innovation : Il s’agit de la plus grande étude à ce jour sur un traitement ciblé pour les patients atteints de leucémie KMT2Ar, démontrant pour la première fois la valeur clinique des inhibiteurs de Menin dans cette population de patients.
3. Perspectives d’application : L’efficacité et la sécurité du Revumenib ouvrent la voie à son utilisation dans des combinaisons thérapeutiques futures, notamment avec des inhibiteurs de BCL2 ou de FLT3.

Importance de l’étude

Cette étude offre une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de leucémie aiguë KMT2Ar récidivante/réfractaire. Les taux de rémission élevés et le profil de sécurité prévisible du Revumenib en font un outil thérapeutique important pour cette population de patients. De plus, les résultats de cette étude fournissent une base pour explorer l’efficacité du Revumenib chez les patients nouvellement diagnostiqués avec une LAM.