Combinaison du vieillissement biologique et de la susceptibilité génétique pour identifier les populations à risque de thromboembolie veineuse

Contexte académique

La thromboembolie veineuse (TEV) est la troisième maladie cardiovasculaire mortelle la plus répandue dans le monde, comprenant la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). L’incidence de la TEV est étroitement liée à l’âge, en particulier chez les individus de plus de 40 ans, où le risque de TEV double presque chaque décennie. Cependant, l’âge seul ne reflète pas entièrement le taux de vieillissement biologique d’un individu. Le taux de vieillissement biologique fait référence à la différence entre l’âge biologique et l’âge chronologique d’un individu, ce qui peut entraîner des différences significatives dans le risque de maladie chez des individus du même âge. Par conséquent, explorer le rôle du taux de vieillissement biologique dans l’apparition de la TEV revêt une importance majeure.

Ces dernières années, les chercheurs ont proposé plusieurs indicateurs pour mesurer le vieillissement biologique, tels que les données de méthylation de l’ADN, la longueur des télomères (TL) et les paramètres cliniques. Parmi ceux-ci, l’âge phénotypique (Phenotypic Age) est un nouvel indicateur de vieillissement basé sur l’âge chronologique et neuf biomarqueurs cliniques, qui s’est avéré efficace pour prédire la mortalité toutes causes confondues. De plus, l’âge phénotypique est également associé au risque à long terme de maladies respiratoires chroniques, de dépression et de COVID-19. L’accélération de l’âge phénotypique (PhenoAgeAccel) est calculée à partir des résidus d’un modèle de régression linéaire entre l’âge phénotypique et l’âge chronologique, reflétant ainsi le taux de vieillissement biologique.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Zhensheng Hu, Jiatang Xu, Runnan Shen et d’autres chercheurs affiliés au First Affiliated Hospital de l’Université Sun Yat-sen, au Sun Yat-sen Memorial Hospital, entre autres institutions. Il a été publié dans le numéro 0 de 2025 de l’American Journal of Hematology. L’étude a été financée par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (81800420).

Méthodologie et résultats

Méthodologie

1. Population étudiée : L’étude s’appuie sur 394 041 participants de la UK Biobank, excluant les individus ayant des antécédents de TEV, des données génétiques manquantes ou ayant retiré leur consentement.
2. Calcul de l’accélération de l’âge phénotypique : L’âge phénotypique est calculé à partir de l’âge chronologique et de neuf biomarqueurs plasmatiques (tels que la protéine C-réactive, le glucose, la créatinine, etc.). PhenoAgeAccel est obtenu en calculant les résidus d’un modèle de régression linéaire entre l’âge phénotypique et l’âge chronologique, reflétant ainsi le taux de vieillissement biologique.
3. Score de risque polygénique (Polygenic Risk Score, PRS) : Deux modèles de PRS (PRS93 et PRS297) ont été construits à partir de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés à la TEV. Les participants ont été classés en groupes à risque génétique élevé, moyen et faible en fonction de la distribution des PRS.
4. Analyses statistiques : Des modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer la relation entre PhenoAgeAccel, le risque génétique et l’incidence de la TEV. Des splines cubiques restrictives (Restrictive Cubic Splines, RCS) ont été employées pour explorer les relations non linéaires. De plus, des analyses de médiation ont été réalisées pour étudier le rôle médiateur de PhenoAgeAccel dans les associations entre le cancer, l’obésité et la TEV.

Résultats principaux

1. PhenoAgeAccel et risque de TEV : L’étude a révélé une association significative entre PhenoAgeAccel et le risque de TEV (HR 1,37, IC à 95 % : 1,32–1,42). Les individus avec un vieillissement biologique accéléré (PhenoAgeAccel > 0) présentaient un risque plus élevé de TEV, de TVP et d’EP par rapport à ceux avec un vieillissement biologique plus lent (PhenoAgeAccel < 0).
2. Risque génétique et risque de TEV : Le groupe à haut risque génétique présentait un risque de TEV significativement plus élevé que le groupe à faible risque génétique (HR 2,69, IC à 95 % : 2,54–2,85). Le modèle PRS93 a montré une meilleure performance pour prédire le risque de TEV que le modèle PRS297 (AUC 0,602 vs. 0,588).
3. Effet combiné de PhenoAgeAccel et du risque génétique : Les individus avec un vieillissement biologique accéléré et un risque génétique élevé présentaient un risque de TEV 3,83 fois plus élevé (IC à 95 % : 3,51–4,18) que ceux avec un vieillissement biologique lent et un risque génétique faible. PhenoAgeAccel et le risque génétique ont montré une interaction additive significative pour la TEV, la TVP et l’EP.
4. Analyses de médiation : PhenoAgeAccel a médié environ 6 % de l’association entre le cancer et la TEV, et environ 20 % de l’association entre l’obésité et la TEV.

Conclusions et implications

Cette étude démontre que PhenoAgeAccel est significativement associé au risque de TEV et peut être combiné au risque génétique pour améliorer la précision de la stratification du risque de TEV. PhenoAgeAccel, en tant que biomarqueur clinique facilement accessible, a le potentiel de guider les stratégies de prévention et de traitement de la TEV. De plus, l’étude a révélé le rôle médiateur de PhenoAgeAccel dans les associations entre le cancer, l’obésité et la TEV, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour comprendre les relations complexes entre ces maladies.

Points forts de l’étude

1. Nouveau biomarqueur : PhenoAgeAccel, en tant que nouvel indicateur de vieillissement biologique, a été appliqué pour la première fois à la prédiction du risque de TEV, démontrant son potentiel en pratique clinique.
2. Analyse des effets combinés : Pour la première fois, l’étude a combiné PhenoAgeAccel et le risque génétique, révélant leur effet synergique sur le risque de TEV et ouvrant de nouvelles voies pour une prévention précise.
3. Exploration des effets médiateurs : Grâce à des analyses de médiation, l’étude a mis en lumière le rôle médiateur de PhenoAgeAccel dans les associations entre le cancer, l’obésité et la TEV, fournissant de nouvelles preuves pour comprendre les mécanismes de ces maladies.

Autres informations utiles

L’étude a également comparé les performances prédictives de PhenoAgeAccel avec celles de la longueur des télomères, un marqueur traditionnel du vieillissement, et a constaté que PhenoAgeAccel surpassait la longueur des télomères dans la prédiction du risque de TEV. De plus, des analyses stratifiées et de sensibilité ont confirmé la robustesse des résultats.

Cette étude fournit un nouveau biomarqueur et une nouvelle méthode pour la stratification du risque de TEV et sa prévention précise, offrant une valeur scientifique et pratique significative.