Contexte académique et problématique

Les malformations artério-veineuses (Arteriovenous Malformations, AVM) sont des anomalies vasculaires bénignes qui se manifestent généralement par des douleurs, des saignements et une croissance progressive. La principale cause des AVM est liée à des mutations somatiques dans la voie de signalisation RAS-MAPK. Cependant, la mutation causale n’est pas identifiée chez tous les patients. Pour approfondir la compréhension des mécanismes pathogéniques des AVM, les chercheurs ont utilisé le séquençage ultra-profond et identifié de nouvelles mutations d’insertion/délétion (delins) dans le gène RIT1 dans les tissus lésés de trois patients atteints d’AVM. RIT1 code pour une protéine de type RAS qui module la voie de signalisation RAS-MAPK. Cette étude vise à élucider le rôle des mutations de RIT1 dans la formation des AVM et à explorer la possibilité d’un traitement ciblé par des inhibiteurs de MEK.

Origine de l’article

Cette recherche a été menée par Friedrich G. Kapp, Farhad Bazgir, Nagi Mahammadzade et plusieurs autres collaborateurs, issus de diverses institutions telles que le Centre Médical Universitaire de Fribourg en Allemagne, l’Université de Düsseldorf et l’Université de Berne en Suisse. L’article a été publié en ligne le 5 juillet 2024 dans la revue Angiogenesis, sous le titre “Somatic RIT1 delins in arteriovenous malformations hyperactivate RAS-MAPK signaling amenable to MEK inhibition”.

Démarche et résultats de la recherche

1. Identification des mutations de RIT1

Les chercheurs ont effectué un séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS) sur 691 échantillons de patients présentant des anomalies vasculaires, dont environ 100 étaient des cas d’AVM. Au final, des mutations d’insertion/délétion dans le gène RIT1 ont été identifiées dans les tissus lésés de trois patients atteints d’AVM. Ces mutations sont situées près du domaine Switch 2 de la protéine RIT1, une région également associée à des mutations de RIT1 liées au syndrome de Noonan.

2. Expériences in vitro : Impact des mutations de RIT1 sur la voie RAS-MAPK

Pour étudier l’effet de ces mutations sur la voie de signalisation RAS, les chercheurs ont exprimé les mutants de RIT1 dans des cellules HEK293T et mesuré les niveaux de phosphorylation d’ERK1/2 par Western blot. Les résultats ont montré que les trois mutants de RIT1 augmentaient significativement la phosphorylation d’ERK, tandis que les mutations de RIT1 associées au syndrome de Noonan n’entraînaient qu’une légère augmentation. De plus, les chercheurs ont observé que les mutants de RIT1 activaient également la voie de signalisation PI3K/AKT.

3. Expériences in vivo : Expression des mutations de RIT1 dans un modèle de poisson zèbre

Pour valider l’impact des mutations de RIT1 sur le développement vasculaire, les chercheurs ont réalisé des expériences d’expression spécifique aux cellules endothéliales dans des embryons de poisson zèbre. Les résultats ont montré que les embryons exprimant les mutants de RIT1 développaient des lésions de type AVM après 48 heures, caractérisées par des connexions anormales entre l’aorte dorsale et la veine caudale. Le taux de formation de ces lésions était significativement plus élevé que chez les embryons exprimant le RIT1 sauvage. En outre, l’utilisation de l’inhibiteur de MEK Trametinib a permis de réduire significativement la formation et la taille des lésions de type AVM.

4. Traitement clinique : Utilisation de Trametinib chez un patient

Chez une fillette de 3 ans atteinte d’une AVM faciale sévère, les chercheurs ont testé l’utilisation hors indication de Trametinib. Après 9 mois de traitement, la taille de l’AVM a considérablement diminué et la fréquence des saignements a été réduite de manière significative. Bien que la patiente soit finalement décédée d’autres complications, l’efficacité de Trametinib a fourni une preuve solide en faveur d’un traitement ciblé des AVM.

Conclusions et implications

Cette étude révèle pour la première fois le rôle crucial des mutations de RIT1 dans la formation des AVM et démontre la faisabilité d’un traitement ciblé par des inhibiteurs de MEK. Les mutations de RIT1 hyperactivent la voie de signalisation RAS-MAPK, entraînant des anomalies du développement vasculaire et la formation d’AVM. L’utilisation de Trametinib a non seulement inversé la phosphorylation excessive d’ERK in vitro, mais a également inhibé la formation et la progression des AVM dans le modèle de poisson zèbre et chez un patient clinique. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement précis des AVM et pose les bases pour des essais cliniques futurs.

Points forts de la recherche

1. Découverte d’un nouveau gène : Première association des mutations de RIT1 avec la formation des AVM, élargissant la compréhension des mécanismes pathogéniques.
2. Exploration d’un traitement ciblé : L’inhibiteur de MEK Trametinib a permis de supprimer efficacement la formation et la progression des AVM, offrant une nouvelle approche thérapeutique.
3. Validation multi-modèles : Combinaison d’expériences in vitro, d’un modèle de poisson zèbre et d’un cas clinique pour valider de manière exhaustive le rôle des mutations de RIT1 dans les AVM.

Autres informations pertinentes

L’étude met également en lumière l’interaction entre les voies de signalisation RAS-MAPK et PI3K/AKT, suggérant que des recherches futures pourraient explorer davantage les interactions entre ces deux voies dans les anomalies vasculaires. De plus, les chercheurs recommandent d’inclure RIT1 dans les panels de tests génétiques pour les anomalies vasculaires afin d’identifier plus largement les mutations causales chez les patients.

Conclusion

Cette recherche apporte de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathogéniques des AVM et propose une nouvelle stratégie de traitement. En ciblant l’inhibition de la voie RAS-MAPK, l’inhibiteur de MEK Trametinib a montré un potentiel significatif dans le traitement des AVM. À l’avenir, des essais cliniques à plus grande échelle permettront de valider l’efficacité et la sécurité de cette approche, ouvrant la voie à une médecine personnalisée pour les patients atteints d’AVM.