Daratumumab dans la leucémie aiguë lymphoblastique ou le lymphome lymphoblastique pédiatrique réfractaire/récurrent : l'étude DELPHINUS

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Daratumumab dans la leucémie aiguë lymphoblastique ou le lymphome lymphoblastique pédiatrique récidivant/réfractaire : étude DELPHINUS

Contexte académique

La leucémie aiguë lymphoblastique (ALL) et le lymphome lymphoblastique (LL) sont parmi les cancers les plus fréquents chez les enfants. Bien que les taux de guérison soient élevés pour les patients nouvellement diagnostiqués, 10 à 25 % des patients rechutent ou deviennent réfractaires après le traitement initial, en particulier pour les patients atteints d’ALL/LL à cellules T. Les options de traitement pour les ALL/LL récidivantes/réfractaires sont limitées et les traitements existants sont souvent associés à une toxicité élevée et à une faible efficacité. Ces dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans l’immunothérapie ciblant les ALL à cellules B (comme le Blinatumomab, l’Inotuzumab Ozogamicin et la thérapie par cellules CAR-T), mais le traitement des ALL/LL à cellules T reste un défi, principalement en raison du manque de cibles immunitaires efficaces et des faibles taux de réponse aux schémas de réinduction standard.

Le CD38 est un antigène fortement exprimé dans les ALL/LL à cellules T, ce qui justifie l’utilisation du daratumumab (Daratumumab), un anticorps monoclonal ciblant le CD38, qui a montré une efficacité dans le myélome multiple et l’amylose à chaînes légères systémiques. Cette étude vise à évaluer la sécurité et l’efficacité du daratumumab en association avec la chimiothérapie chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’ALL/LL à cellules T récidivantes/réfractaires.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Teena Bhatla, Laura E. Hogan et plusieurs autres auteurs, issus de plusieurs institutions médicales internationales renommées, notamment le Children’s Hospital of New Jersey, le Stony Brook Children’s et le Children’s Hospital of Philadelphia. L’article a été publié le 21 novembre 2024 dans la revue Blood, avec le numéro d’étude NCT03384654.

Conception et méthodes de l’étude

Déroulement de l’étude

L’étude DELPHINUS est un essai clinique de phase II ouvert, multicentrique, divisé en deux phases. La première phase a évalué la sécurité et l’efficacité initiales du daratumumab chez les enfants atteints d’ALL à cellules B et T, tandis que la deuxième phase a été étendue aux jeunes adultes atteints d’ALL/LL à cellules T. Le critère principal de l’étude était le taux de réponse complète (CR) chez les patients atteints d’ALL à cellules B après deux cycles de traitement, et chez les patients atteints d’ALL à cellules T après un cycle de traitement.

Population de l’étude

L’étude a inclus des patients âgés de 1 à 30 ans, répartis en un groupe ALL à cellules B (n=7) et un groupe ALL/LL à cellules T (n=39). Les patients du groupe ALL à cellules B étaient tous des cas récidivants/réfractaires, tandis que les patients du groupe ALL/LL à cellules T étaient en première rechute ou réfractaires. Tous les patients ont reçu un traitement combinant le daratumumab et la chimiothérapie.

Protocole de traitement

Les patients du groupe ALL à cellules B ont reçu du daratumumab (16 mg/kg, administré par voie intraveineuse hebdomadaire) en association avec de la vincristine, de la prednisone et du méthotrexate intrathecal. Les patients du groupe ALL/LL à cellules T ont reçu du daratumumab en association avec de la doxorubicine, de la vincristine, de la prednisone, de l’asparaginase pégylée et du méthotrexate intrathecal. Les cycles de traitement variaient de 1 à 2 cycles, et les patients pouvaient choisir de subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (HSCT) en fonction de l’évolution de leur maladie.

Analyse des données

Le critère principal de l’étude était le taux de CR, et les critères secondaires comprenaient le taux de réponse globale (ORR), la survie sans événement (EFS), la survie sans rechute (RFS), la survie globale (OS) et le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative. Les données ont été analysées à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier, avec un niveau de signification statistique de 5 %.

Résultats de l’étude

Groupe ALL à cellules B

Parmi les 7 patients atteints d’ALL à cellules B, aucun n’a atteint une CR, 1 patient a atteint une réponse complète avec récupération incomplète (CRi), 3 patients étaient réfractaires et 3 patients ont présenté une progression de la maladie. En raison de l’efficacité insuffisante, cette partie de l’étude a été interrompue prématurément.

Groupe ALL/LL à cellules T

Parmi les 39 patients atteints d’ALL/LL à cellules T, le taux de CR était de 41,7 % pour les enfants atteints d’ALL à cellules T, de 60,0 % pour les jeunes adultes atteints d’ALL à cellules T et de 30,0 % pour les patients atteints de LL à cellules T. Les taux de réponse globale (ORR) étaient respectivement de 83,3 %, 80,0 % et 50,0 %. Les taux de MRD négative étaient de 45,8 %, 20,0 % et 50,0 %. Les taux de survie sans événement à 24 mois (EFS) étaient de 36,1 %, 20,0 % et 20,0 %, et les taux de survie globale (OS) étaient de 41,3 %, 25,0 % et 20,0 %. 75,0 % des enfants atteints d’ALL à cellules T, 60,0 % des jeunes adultes atteints d’ALL à cellules T et 30,0 % des patients atteints de LL à cellules T ont subi avec succès une HSCT.

Sécurité

Le profil de sécurité du daratumumab était favorable, sans nouveaux problèmes de sécurité identifiés. Les événements indésirables de grade 3⁄4 les plus fréquents étaient des événements hématologiques, tels que la neutropénie fébrile, l’anémie et la thrombocytopénie. Les réactions liées à la perfusion (IRRs) étaient principalement de grade 1⁄2 et n’ont pas entraîné d’interruption du traitement.

Conclusion

Le daratumumab en association avec la chimiothérapie a démontré une sécurité et une efficacité favorables chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’ALL/LL à cellules T récidivantes/réfractaires, permettant un pont réussi vers la HSCT. Bien que l’efficacité ait été limitée dans le groupe ALL à cellules B, les taux de CR et d’ORR dans le groupe ALL/LL à cellules T étaient significativement supérieurs aux témoins historiques, avec un taux de succès élevé de la HSCT. Les concentrations sériques de daratumumab ont atteint les objectifs prévus, avec une distribution limitée dans le liquide céphalo-rachidien.

Points forts de l’étude

  1. Nouveau schéma thérapeutique : Le daratumumab en association avec la chimiothérapie offre une nouvelle option de traitement pour les patients atteints d’ALL/LL à cellules T récidivantes/réfractaires.
  2. Efficacité significative : Les taux de CR et d’ORR dans le groupe ALL/LL à cellules T étaient significativement supérieurs aux témoins historiques, en particulier avec un taux de CR de 41,7 % chez les enfants atteints d’ALL à cellules T.
  3. Profil de sécurité favorable : Le daratumumab a démontré un profil de sécurité favorable, sans nouveaux problèmes de sécurité identifiés, et les réactions liées à la perfusion étaient principalement de faible grade.

Signification de l’étude

Cette étude offre une nouvelle option de traitement pour les patients atteints d’ALL/LL à cellules T récidivantes/réfractaires, améliorant significativement les taux de CR et de succès de la HSCT. Le schéma thérapeutique combinant le daratumumab et la chimiothérapie fournit une référence importante pour les futures recherches cliniques, en particulier pour son application chez les patients nouvellement diagnostiqués ou en première rechute d’ALL/LL à cellules T.