Impact de CD30 sur la dynamique des cellules B des centres germinatifs et l’expansion des cellules B commutées IgG1

Introduction

CD30 (également connu sous le nom de TNFRSF8) est un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF-R). Il a initialement été identifié comme un marqueur des lymphomes de Hodgkin. Cependant, des recherches ultérieures ont montré que CD30 est également exprimé à la surface d’autres types de lymphomes (tels que les lymphomes diffus à grandes cellules B et les lymphomes primaires d’épanchement), ainsi que sur des sous-populations de cellules B et T activées. Dans des conditions physiologiques, le nombre de cellules B exprimant CD30 est très faible, en particulier dans les sous-populations des centres germinatifs (GC) ou des cellules non-GC, localisées à l’intérieur ou au bord des GC.

CD30 est activé par interaction avec son ligand CD30-L (également appelé CD153), qui est exprimé par certaines cellules actives, telles que les cellules T. L’interaction entre CD30 et CD30-L, via des structures trimériques, entraîne le recrutement de facteurs associés au TNF-R (TRAF) et l’activation de voies de signalisation telles que NF-κB, MAPK et JAK/STAT. Cependant, la fonction exacte de CD30 chez les cellules B reste vague. Bien que les souris transgéniques avec CD30 inactivé n’aient pas montré de phénotype clair chez les cellules B, des travaux récents indiquent que le signal de CD30 pourrait jouer un rôle clé dans les réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T (TD).

Objectifs et interrogations

Malgré les nombreuses études concernant l’expression de CD30 dans les cellules B, sa fonction précise dans ces cellules demeure en grande partie inconnue. Cette lacune est particulièrement notable dans certains contextes où le nombre de cellules B exprimant CD30 est accru, comme au cours de certaines maladies immunitaires ou infections virales. Dans cette étude, nous avons développé un modèle de souris knock-in conditionnel pour explorer systématiquement le rôle biologique de CD30 dans le déroulement des réponses immunitaires, en particulier dans les GC, ainsi que ses effets sur la différenciation des cellules B.

Équipe de recherche et informations de publication

Cette étude a été réalisée par une équipe de chercheurs multidisciplinaires, dirigée par Yan Wang et Ursula Zimber-Strobl, issus du Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health, à Munich. Les résultats de cette recherche ont été publiés en ligne le 17 octobre 2024, dans la revue Cellular & Molecular Immunology (DOI : 10.1038/s41423-024-01219-w).

Étapes expérimentales et conception des expériences

1. Génération d’un modèle de souris knock-in conditionnel pour CD30

Les chercheurs ont généré un modèle de souris permettant une expression conditionnelle du CD30 spécifique des cellules ou des tissus grâce à la recombinase Cre.

• Construction du gène : Une cassette de cDNA codant pour CD30 a été insérée dans le locus Rosa26, régulée par un promoteur CAG et une cassette “stop” floquée par des sites LoxP. En aval, un IRES (Internal Ribosomal Entry Site) suivi d’une version tronquée du gène HCD2 a été ajouté comme reporter.
• Croisements génétiques : Ces souris CD30stopfl/+ ont été croisées avec des souris CD19-Cre pour produire des souris CD30stopfl/+//CD19-Cre+/− (désignées “CD30//CD19-Cre”). Cela a permis d’activer spécifiquement l’expression de CD30 dans les cellules B.

2. Expansion des cellules lymphoïdes chez les souris âgées

Les chercheurs ont observé chez les souris CD30//CD19-Cre âgées (17-19 mois) une augmentation significative des populations lymphocytaires et myéloïdes :

• Poids accru de la rate : 68 % de ces souris présentaient une hypertrophie splénique (>0,25 g) comparée à 31,6 % des souris témoins.
• Expansion cellulaire : Une augmentation marquée a été relevée dans les sous-populations de cellules B, T et myéloïdes, en corrélation avec les niveaux de CD30.

3. CD30 et la réponse des centres germinatifs (GC)

Les chercheurs ont exploré l’impact de CD30 sur les GC en étudiant des souris jeunes et âgées :

• Formation spontanée de GC : Les GC apparaissent plus fréquemment chez les souris âgées exprimant CD30.
• Augmentation des cellules B IgG1+ : Les souris CD30-expressives ont une proportion accrue de cellules B commutées à la classe IgG1 montrant un phénotype de GC ou de cellules B mémoires.

4. Interactions avec les cellules T

Les souris CD30/C19-Cre âgées ont révélé une augmentation significative des cellules T associées au vieillissement (SA-T cells, “senescence-associated T cells”) exprimant CD30-L. Ces interactions réciproques avec les cellules B exprimant CD30 favorisent leur prolifération mutuelle ainsi qu’une activation anormale.

5. Rôle de CD30 dans la réponse immunitaire

Après immunisation avec un antigène dépendant des lymphocytes T (NP-CGG), les chercheurs ont montré que CD30 accélère l’entrée des cellules B pré-GC dans les GC et renforce leur différenciation en cellules plasmatiques.

Résultats principaux et conclusions

1. Rôle fonctionnel de CD30 dans les cellules B

L’expression de CD30 conduit à une dynamique accrue des cellules B, particulièrement chez les souris âgées, y compris une expansion des cellules GC et des sous-populations de cellules B commutées IgG1.

2. Régulation immunitaire médiée par CD30

CD30 facilite l’accès des cellules B aux GC, via une augmentation des niveaux de CXCR4 à la surface ainsi qu’une accélération de leur différenciation en plasmocytes.

3. Implications pathologiques

Ces résultats offrent une hypothèse expliquant les environnements où les cellules B CD30+ sont anormalement accrues, comme dans le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde ou le syndrome de Sjögren.

Éléments clés de l’étude

• Avancée méthodologique : Modèle de souris knock-in conditionnel permettant d’étudier l’expression et le rôle de CD30 dans les cellules précises.
• Contributions biologiques : Identification du rôle de CD30 dans l’organisation des réponses de GC, l’isotype switching et les interactions B/T.
• Pertinence clinique : Potentiel d’éclairer les mécanismes sous-jacents de maladies auto-immunes ou lymphoprolifératives.

Pertinence et applications futures

Les résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine de l’immunologie moléculaire, en particulier pour cibler la signalisation de CD30 dans des approches thérapeutiques spécifiques. Ces travaux pourraient également informer des stratégies visant à limiter les pathologies associées aux expansions pathologiques des cellules CD30+.