Étude sur l’hétérogénéité clinique et biologique des médulloblastomes avec amplification de MYC/MYCN

Contexte académique

Le médulloblastome (Medulloblastoma, MB) est l’une des tumeurs cérébrales malignes les plus courantes chez les enfants. Bien que les traitements aient progressé ces dernières années, environ 30 % des patients décèdent encore de cette maladie, et les survivants sont souvent confrontés à des complications à long terme liées au traitement. Les amplifications des gènes MYC et MYCN sont les événements d’amplification oncogénique les plus fréquents dans les médulloblastomes et sont généralement associés à une maladie à haut risque (High-Risk, HR). Cependant, bien que de nombreuses tumeurs avec amplification de MYC/MYCN répondent mal au traitement, certains patients parviennent à une survie à long terme. Cette hétérogénéité a incité les chercheurs à s’intéresser aux différences cliniques et biologiques au sein des médulloblastomes avec amplification de MYC/MYCN, afin de fournir des stratégies thérapeutiques plus précises aux patients.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Edward C. Schwalbe, Janet C. Lindsey, Marina Danilenko et d’autres chercheurs issus de plusieurs institutions, dont Newcastle University et Heidelberg University Hospital. Il a été publié en ligne le 8 octobre 2024 dans la revue Neuro-Oncology. L’étude a été financée par des organismes tels que Cancer Research UK et The Brain Tumour Charity.

Méthodologie de l’étude

1. Sujets et collecte d’échantillons

L’équipe de recherche a sélectionné 64 cas de médulloblastomes avec amplification de MYC (MYC-MB) et 95 cas avec amplification de MYCN (MYCN-MB) parmi plus de 1600 cas diagnostiqués. Ces échantillons provenaient de cohortes rétrospectives du UK CCLG et de Heidelberg. Tous les échantillons ont été approuvés par un comité d’éthique, et un consentement éclairé a été obtenu des patients.

2. Analyse des caractéristiques moléculaires et cliniques

L’équipe a détecté les amplifications de MYC et MYCN par hybridation fluorescente in situ (FISH) et par des microarrays de méthylation de l’ADN. La FISH a examiné 100 à 200 noyaux non superposés pour estimer la proportion de cellules amplifiées. Les données de microarray de méthylation ont été analysées à l’aide du logiciel Conumee pour identifier les variations du nombre de copies (CNV). Une amplification a été définie comme une région amplifiée de moins de 10 Mb avec une amplitude supérieure à 0,4.

3. Groupes moléculaires et sous-groupes

Les tumeurs ont été classées en groupes moléculaires (WNT, SHH, Groupe 3 et Groupe 4) à l’aide de microarrays de méthylation Illumina. Les sous-groupes SHH ont été further divisés en fonction de leurs signatures de méthylation spécifiques. Les caractéristiques clinico-pathologiques, telles que la pathologie à grandes cellules/anaplasiques (LCA), le statut métastatique (M+) et l’étendue de la résection chirurgicale (STR), ont également été évaluées.

4. Analyse génomique

L’équipe a analysé l’instabilité génomique des tumeurs, y compris la chromothripsis (chromosome shattering) et les événements de fusion génique, à l’aide de microarrays SNP6 et de séquençage d’ARN (RNA-seq). La chromothripsis a été inférée à partir des profils CNV des microarrays SNP6, tandis que les fusions géniques ont été détectées par RNA-seq et validées par RT-PCR et séquençage de Sanger.

5. Analyse de survie

La survie sans progression (PFS) a été utilisée comme critère principal, définie comme le temps écoulé entre le diagnostic et la progression de la maladie. Les courbes de Kaplan-Meier et les modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’impact des différentes caractéristiques cliniques et moléculaires sur la survie.

Résultats principaux

1. Hétérogénéité des médulloblastomes avec amplification de MYC

L’étude a révélé que la majorité des MYC-MB appartenaient au Groupe 3 (79 %) et concernaient principalement des enfants de plus de 3 ans (69 %). Les chercheurs ont ensuite divisé les MYC-MB en un groupe “canonique” à haut risque (82 %) et un groupe non canonique (18 %). Le groupe canonique avait un taux de survie sans progression à 5 ans de seulement 11 %, quel que soit le traitement, tandis que le groupe non canonique avait un taux de survie sans progression à 5 ans de 61 %.

2. Hétérogénéité des médulloblastomes avec amplification de MYCN

Les MYCN-MB étaient principalement répartis entre les groupes SHH et Groupe 4. Les patients avec SHH-MYCN-MB avaient un pronostic très défavorable, avec un taux de survie sans progression à 5 ans de seulement 20 %, tandis que ceux du Groupe 4-MYCN-MB avaient un taux de survie sans progression à 5 ans de 56 %. De plus, les mutations de TP53 étaient fréquentes dans les SHH-MYCN-MB (63 %), et la plupart étaient des mutations germinales.

3. Instabilité génomique et fusions géniques

L’étude a montré que les MYC-MB et MYCN-MB présentaient des différences significatives dans les modèles de chromothripsis et de fusions géniques. La chromothripsis dans les MYC-MB était principalement localisée sur le chromosome 8 (où se trouve MYC), tandis que dans les MYCN-MB, elle impliquait plusieurs chromosomes. De plus, les fusions géniques impliquant le gène PVT1 étaient courantes dans les MYC-MB, tandis que les fusions impliquant les gènes DDX1 et NBAS étaient fréquentes dans les MYCN-MB.

4. Stratification des risques et recommandations thérapeutiques

L’étude propose un système de stratification des risques basé sur les groupes moléculaires et les caractéristiques cliniques. Les MYC-MB canoniques et les SHH-MYCN-MB sont définis comme des groupes à très haut risque (VHR) pour lesquels les traitements actuels sont inefficaces, nécessitant de nouvelles stratégies thérapeutiques. D’autres tumeurs avec amplification de MYC/MYCN peuvent obtenir de meilleurs taux de survie grâce à des traitements conventionnels adaptés au risque.

Conclusion et signification

Cette étude révèle une hétérogénéité clinique et biologique significative dans les médulloblastomes avec amplification de MYC/MYCN, fournissant des bases importantes pour le diagnostic et le traitement cliniques. En combinant l’analyse des groupes moléculaires, des sous-groupes et des caractéristiques cliniques, l’équipe de recherche a pu identifier plus précisément les groupes de patients à haut risque et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces patients. De plus, l’étude souligne l’importance de la FISH pour détecter les amplifications de MYC/MYCN, car les microarrays de méthylation ne parviennent pas toujours à détecter les événements d’amplification à faible fréquence.

Points forts de l’étude

1. Révélation de l’hétérogénéité : L’étude a systématiquement révélé l’hétérogénéité clinique et biologique au sein des médulloblastomes avec amplification de MYC/MYCN, fournissant une base pour la médecine de précision.
2. Stratification des risques : Le système de stratification des risques proposé permet d’identifier efficacement les patients à très haut risque, offrant une base importante pour les décisions cliniques.
3. Instabilité génomique : L’étude a mis en évidence des différences dans les modèles de chromothripsis et de fusions géniques entre les MYC-MB et MYCN-MB, fournissant des indices pour de futures recherches sur leurs mécanismes biologiques.
4. Stratégies thérapeutiques : L’étude souligne l’urgence de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients à très haut risque, orientant la conception des futurs essais cliniques.

Autres informations utiles

L’étude a également révélé que les différences dans les modèles d’instabilité génomique entre les MYC-MB et MYCN-MB pourraient expliquer leurs différences de réponse au traitement et de pronostic. Par exemple, la chromothripsis dans les MYC-MB était principalement limitée au chromosome 8, tandis que dans les MYCN-MB, elle impliquait plusieurs chromosomes.

Cette étude fournit des bases scientifiques importantes pour le diagnostic et le traitement des médulloblastomes avec amplification de MYC/MYCN, tout en orientant les futures recherches dans ce domaine.