La Seipinopathie liée à N88S Seipin est une lipidopathie associée à la perte de l’homéostasie du fer

Contexte académique

Seipin est une protéine codée par le gène BSCL2 chez l’homme et par le gène SEI1 chez la levure, formant un homooligomère lié au réticulum endoplasmique (ER). Cet oligomère joue un rôle clé dans le ciblage des sites de contact entre l’ER et les gouttelettes lipidiques (LD), facilitant le transfert des triglycérides (TG) vers les LD naissantes. Les mutations du gène BSCL2, en particulier N88S et S90L, entraînent des seipinopathies, un groupe de maladies des motoneurones (MND) caractérisées par le mauvais repliement de la Seipin N88S en corps d’inclusion (IBs) et par des dysfonctionnements cellulaires. Bien que l’importance de Seipin dans le système nerveux soit largement reconnue, ses mécanismes moléculaires restent mal compris. Cette étude vise à explorer l’impact de la mutation N88S Seipin sur le métabolisme lipidique et l’homéostasie du fer grâce à des analyses protéomiques et lipidomiques quantitatives non ciblées par spectrométrie de masse, afin de révéler les mécanismes pathologiques de la seipinopathie.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Mariana O. Ribeiro, Mafalda Oliveira, Verónica Nogueira, Vítor Costa et Vitor Teixeira, issus de plusieurs institutions de recherche au Portugal. L’article a été publié en 2025 dans la revue Cell Communication and Signaling, avec le DOI 10.1186/s12964-024-02007-9.

Méthodologie et résultats

1. Analyse protéomique et lipidomique

L’étude a d’abord utilisé des analyses protéomiques et lipidomiques quantitatives non ciblées par spectrométrie de masse pour comparer les changements d’abondance des protéines et des lipides entre les cellules mutantes N88S Seipin et les cellules sauvages (WT). Les résultats ont montré que dans les cellules mutantes N88S Seipin, l’abondance de 115 protéines était réduite, tandis que celle de 97 protéines était augmentée. Ces protéines différemment exprimées étaient principalement impliquées dans le transport ionique, les processus de biosynthèse des phospholipides et le métabolisme lipidique.

2. Altération du métabolisme lipidique

L’analyse lipidomique a révélé que les niveaux d’acide phosphatidique (PA) étaient significativement augmentés dans les cellules mutantes N88S Seipin, tandis que les niveaux de phosphoinositides (PIP) et de phosphatidylinositol triphosphate (PIP3) dans la voie du métabolisme du phosphatidylinositol (PI) étaient réduits. Cela indique que la mutation N88S Seipin entraîne des modifications significatives du métabolisme lipidique, en particulier une dysrégulation du métabolisme des phospholipides.

3. Dysrégulation du métabolisme de l’inositol

L’étude a également révélé que le métabolisme de l’inositol était significativement altéré dans les cellules mutantes N88S Seipin. En utilisant un gène rapporteur INO1-LacZ, il a été observé que l’expression d’INO1 augmentait de manière significative dans les cellules mutantes N88S Seipin aux phases de croissance tardives (PDS et phase stationnaire). Cela suggère que la mutation N88S Seipin entraîne une dysrégulation du métabolisme de l’inositol, affectant ainsi la biosynthèse des phospholipides.

4. Perturbation de l’homéostasie du fer

L’analyse protéomique a également montré que les niveaux de protéines impliquées dans l’homéostasie du fer (comme Fit1p, Arn1p, Arn2p et Hmx1p) étaient réduits dans les cellules mutantes N88S Seipin. Des recherches supplémentaires ont révélé que les cellules mutantes N88S Seipin accumulaient plus de fer pendant la phase exponentielle de croissance, mais que les niveaux de fer diminuaient significativement pendant la phase PDS. Cela indique que la mutation N88S Seipin perturbe l’homéostasie du fer, en particulier pendant les phases de croissance où la demande en fer est accrue.

5. Rôle de la MAPK Hog1p/p38

L’étude a également exploré le rôle de la MAPK Hog1p/p38 dans les cellules mutantes N88S Seipin. Les résultats ont montré que l’activation de Hog1p était significativement augmentée dans les cellules mutantes N88S Seipin, en particulier pendant la phase PDS. La suppression de Hog1p a permis de restaurer l’homéostasie du fer dans les cellules mutantes N88S Seipin et d’augmenter l’activité transcriptionnelle d’Aft1p. Cela suggère que Hog1p joue un rôle clé dans la perturbation de l’homéostasie du fer induite par la mutation N88S Seipin.

Conclusion et signification

Cette étude démontre que la mutation N88S Seipin ne provoque pas seulement un mauvais repliement des protéines, mais affecte également de manière significative le métabolisme lipidique et l’homéostasie du fer. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes pathologiques de la seipinopathie et révèlent des cibles thérapeutiques potentielles ainsi que des biomarqueurs. En particulier, la dysrégulation du métabolisme lipidique et de l’homéostasie du fer pourrait être une caractéristique pathologique importante de la seipinopathie, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour les stratégies thérapeutiques futures.

Points forts de l’étude

1. Altération significative du métabolisme lipidique : La mutation N88S Seipin entraîne une augmentation des niveaux d’acide phosphatidique (PA) et une dysrégulation de la voie du métabolisme du phosphatidylinositol (PI).
2. Dysrégulation du métabolisme de l’inositol : L’expression d’INO1 augmente de manière significative dans les cellules mutantes N88S Seipin aux phases de croissance tardives, indiquant une dysrégulation du métabolisme de l’inositol.
3. Perturbation de l’homéostasie du fer : Les cellules mutantes N88S Seipin accumulent plus de fer pendant la phase exponentielle, mais les niveaux de fer diminuent significativement pendant la phase PDS, indiquant une perturbation de l’homéostasie du fer.
4. Rôle de la MAPK Hog1p/p38 : L’activation de Hog1p est significativement augmentée dans les cellules mutantes N88S Seipin, et la suppression de Hog1p permet de restaurer l’homéostasie du fer et d’augmenter l’activité transcriptionnelle d’Aft1p.

Autres informations pertinentes

L’étude a également révélé que l’expression de Fet3 augmentait de manière significative dans les cellules mutantes N88S Seipin pendant la phase PDS et dans des conditions de carence en fer, ce qui diffère du modèle d’expression d’autres gènes régulés par Aft1p. Cela suggère que la mutation N88S Seipin a un impact complexe sur l’expression des gènes régulés par Aft1p.

En conclusion, cette étude, grâce à des analyses protéomiques et lipidomiques systématiques, révèle l’impact profond de la mutation N88S Seipin sur le métabolisme lipidique et l’homéostasie du fer, offrant de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathologiques de la seipinopathie et des cibles potentielles pour les futures stratégies thérapeutiques.