Impact de l’inflammation sur la distribution cérébrale de l’oxycodone

Contexte académique

L’oxycodone est un analgésique opioïde largement utilisé, dont la particularité réside dans sa capacité à être activement transportée du sang vers le cerveau à travers la barrière hémato-encéphalique (Blood-Brain Barrier, BBB). Ce processus est associé au système de transport inverse des cations organiques couplés aux protons (H+/OC). Cependant, les états inflammatoires peuvent affecter la distribution cérébrale des médicaments, notamment en altérant la fonction de la barrière hémato-encéphalique. Des études antérieures ont montré que l’inflammation systémique induite par le lipopolysaccharide (LPS) peut modifier de manière significative la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, influençant ainsi la distribution cérébrale des médicaments. Cependant, les recherches sur les mécanismes de distribution cérébrale de l’oxycodone dans des états inflammatoires et les différences liées au sexe restent limitées.

Cette étude vise à explorer, à l’aide d’un modèle de rats, l’impact de l’inflammation induite par le LPS sur la distribution cérébrale de l’oxycodone, en particulier ses mécanismes de transport à travers la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-liquorale (Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, BCSFB). L’étude s’intéresse également aux différences liées au sexe dans la pharmacocinétique de l’oxycodone, afin de fournir de nouvelles perspectives sur l’administration de médicaments dans des états inflammatoires.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Frida Bällgren, Margareta Hammarlund-Udenaes et Irena Loryan, tous issus de la faculté de pharmacie de l’Université d’Uppsala en Suède. L’article a été publié en 2024 dans la revue Fluids and Barriers of the CNS, sous le titre Reduced oxycodone brain delivery in rats due to lipopolysaccharide-induced inflammation: microdialysis insights into brain disposition and sex-specific pharmacokinetics.

Méthodologie et résultats

1. Conception de l’étude et modèle animal

L’étude a utilisé 26 rats Sprague-Dawley, divisés en un groupe sain et un groupe traité au LPS. Les rats du groupe traité au LPS ont reçu trois injections de LPS (3 mg/kg chacune) dans les 28 heures suivant la chirurgie de microdialyse, afin d’induire une inflammation systémique. Grâce à la technique de microdialyse cérébrale, les chercheurs ont surveillé de manière dynamique les concentrations non liées d’oxycodone dans le sang, le striatum, les ventricules latéraux et la citerne magna.

2. Expérience de microdialyse

L’expérience de microdialyse a été divisée en quatre phases : une phase de stabilisation, une phase de perfusion à débit constant, une phase de lavage post-perfusion et une phase d’état stable. À chaque phase, les chercheurs ont collecté des échantillons de dialysat à l’aide de sondes de microdialyse et ont utilisé la chromatographie liquide ultra-performance couplée à la spectrométrie de masse (UPLC-MS/MS) pour quantifier les concentrations d’oxycodone. Pour corriger le taux de récupération des sondes, l’étude a utilisé l’oxycodone-d3 comme étalon.

3. Évaluation de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique

Pour évaluer l’impact du LPS sur l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, l’étude a utilisé un dextrane fluorescent de 4 kDa (Tritc-dextran) comme marqueur. Les résultats ont montré que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique était significativement augmentée chez les rats traités au LPS, en particulier dans la région striatale droite où la sonde avait été implantée, avec une augmentation de la perméabilité de 5,8 fois.

4. Distribution cérébrale de l’oxycodone

Les résultats ont montré que le traitement au LPS réduisait significativement le transport actif de l’oxycodone à travers la barrière hémato-encéphalique, mais n’affectait pas son transport à travers la barrière hémato-liquorale. Plus précisément, le rapport des concentrations cérébrales non liées à celles du plasma (Kp,uu) dans le striatum était de 2,72 chez les rats traités au LPS, significativement inférieur à celui du groupe sain (4,4). Cependant, l’exposition cérébrale dans le groupe traité au LPS était similaire à celle du groupe sain, principalement en raison de l’augmentation de l’exposition systémique induite par le LPS.

5. Différences liées au sexe

L’étude a également révélé que le traitement au LPS avait un impact spécifique au sexe sur la pharmacocinétique systémique de l’oxycodone. La clairance de l’oxycodone était significativement plus faible chez les femelles traitées au LPS que chez les femelles saines, entraînant une augmentation de l’exposition plasmatique. Cependant, les différences liées au sexe n’ont pas significativement affecté le transport de l’oxycodone à travers la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-liquorale.

Conclusions et implications

Cette étude montre que l’inflammation induite par le LPS réduit significativement le transport actif de l’oxycodone à travers la barrière hémato-encéphalique, mais ne l’élimine pas complètement. Cette découverte suggère que, bien que l’état inflammatoire puisse affecter la distribution cérébrale des médicaments, l’oxycodone peut encore atteindre des concentrations thérapeutiques suffisantes dans le cerveau. De plus, l’étude met en lumière l’impact spécifique au sexe du LPS sur la pharmacocinétique systémique de l’oxycodone, soulignant l’importance de prendre en compte les différences liées au sexe dans les états inflammatoires.

Points forts de l’étude

1. Impact de l’inflammation sur la barrière hémato-encéphalique : Le traitement au LPS augmente significativement la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, mais le mécanisme de transport actif de l’oxycodone reste fonctionnel.
2. Différences liées au sexe : Le traitement au LPS a un impact spécifique au sexe sur la pharmacocinétique systémique de l’oxycodone, avec une clairance significativement réduite chez les femelles.
3. Le liquide céphalo-rachidien comme indicateur de l’exposition cérébrale : Dans un état inflammatoire induit par le LPS, les concentrations d’oxycodone dans le liquide céphalo-rachidien sont similaires à celles dans le liquide interstitiel cérébral, suggérant que le liquide céphalo-rachidien peut servir d’indicateur de l’exposition cérébrale.

Valeur de l’étude

Cette étude apporte de nouvelles perspectives sur la compréhension des mécanismes de distribution cérébrale des médicaments dans des états inflammatoires, en particulier pour les médicaments dépendant de mécanismes de transport actif. Les résultats suggèrent que, dans des états inflammatoires, la distribution cérébrale des médicaments peut être affectée par des modifications de la fonction de la barrière hémato-encéphalique, mais qu’il est possible d’atteindre un effet thérapeutique en ajustant la posologie ou les stratégies d’administration. De plus, l’étude souligne l’importance de prendre en compte les différences liées au sexe dans le développement de médicaments, en particulier dans les contextes d’inflammation et de maladies infectieuses.

En révélant l’impact de l’inflammation induite par le LPS sur la distribution cérébrale de l’oxycodone, cette étude fournit une base scientifique importante pour optimiser les stratégies d’administration de médicaments dans des états inflammatoires.