L’inhibition de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) hépatique exacerbe la tumorigenèse hépatique chez la souris

Contexte académique

Le cancer du foie est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde et la troisième cause de mortalité liée au cancer. Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est le type le plus courant de cancer primitif du foie. Ces dernières années, le fardeau du cancer du foie dû aux infections par l’hépatite B (HBV) et l’hépatite C (HCV) a diminué grâce au développement de vaccins et de traitements antiviraux. Cependant, l’obésité et les maladies hépatiques liées à la graisse, telles que la stéatose hépatique métabolique (MAFLD), sont devenues des facteurs de risque majeurs pour le cancer du foie. Une caractéristique notable de la stéatose hépatique est le dépôt de triglycérides dans le foie. Les graisses peuvent être consommées par l’alimentation ou synthétisées dans le corps via le processus de lipogenèse de novo (De Novo Lipogenesis, DNL). Dans des conditions normales, la DNL contribue à 3-5 % des graisses hépatiques, mais chez les patients atteints de MAFLD, cette contribution peut atteindre jusqu’à 30 %.

L’acétyl-CoA carboxylase (ACC) est une enzyme clé dans le processus de DNL, responsable de la conversion de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA. Chez la souris, l’ACC1 cytoplasmique est l’isoenzyme principale qui pilote la DNL, tandis que l’ACC2 mitochondriale inhibe principalement l’oxydation des graisses. Cependant, l’ACC2 peut également participer à la DNL, comme en témoigne la compensation partielle observée chez les souris avec une délétion spécifique de l’ACC1 dans le foie. Par conséquent, pour bloquer complètement la DNL, il est nécessaire d’inhiber à la fois l’ACC1 et l’ACC2. L’ACC1 est fortement surexprimée dans les cancers du foie humains et murins, ce qui fait de l’inhibition de l’activité de l’ACC une stratégie potentielle pour traiter la stéatose hépatique et le cancer.

Cependant, des études antérieures ont montré que l’inhibition de l’ACC aggrave en fait la tumorigenèse hépatique. Pour explorer davantage ce phénomène, les chercheurs ont conçu de nouvelles expériences visant à mieux comprendre l’impact de l’inhibition de l’ACC sur la tumorigenèse hépatique en utilisant différentes méthodes, telles que l’inhibition sélective de l’ACC1 ou de l’ACC2, la modification du régime alimentaire et l’ajustement du moment de la délétion génique.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Riya Shrestha, Calum S. Vancuylenburg, Martina Beretta et d’autres chercheurs de l’École de biotechnologie et des sciences biomoléculaires de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud (University of New South Wales) en Australie. L’article a été publié en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism, sous le titre Complete inhibition of liver acetyl-CoA carboxylase activity is required to exacerbate liver tumorigenesis in mice treated with diethylnitrosamine.

Déroulement et résultats de la recherche

1. Conception de l’étude

L’équipe de recherche a conçu six génotypes différents de souris, portant différentes combinaisons de délétions des gènes ACC1 et ACC2. Ces souris ont reçu une injection de l’agent cancérigène diéthylnitrosamine (DEN) à l’âge de 2 semaines, et à 9 semaines, les gènes ACC ont été spécifiquement supprimés dans le foie grâce à une technique de délétion génique médiée par un virus adéno-associé (AAV). Les souris ont été nourries avec un régime normal tout au long de l’expérience, et les tumeurs hépatiques ont été évaluées à 52 semaines.

2. Protocole expérimental

• Conception des génotypes de souris : L’équipe a généré six génotypes différents de souris, incluant des souris de type sauvage (WT), des souris avec délétion de l’ACC1 (A1KO), des souris avec délétion de l’ACC2 (A2KO), des souris avec délétion de l’ACC1 et hétérozygotes pour l’ACC2 (A1KO A2Het), des souris avec délétion de l’ACC2 et hétérozygotes pour l’ACC1 (A1Het A2KO), ainsi que des souris avec délétion double de l’ACC1 et de l’ACC2 (DKO).
• Modèle de cancer du foie induit par le DEN : Toutes les souris ont reçu une injection de DEN à l’âge de 2 semaines pour induire la formation de tumeurs hépatiques.
• Délétion des gènes ACC : À 9 semaines, les gènes ACC ont été spécifiquement supprimés dans le foie grâce à une technique de délétion génique médiée par le virus AAV8-TBG-Cre.
• Évaluation des tumeurs : À 52 semaines, les chercheurs ont évalué en détail les tumeurs hépatiques, y compris le nombre de tumeurs, la charge tumorale (volume total des tumeurs) et l’incidence des tumeurs.

3. Résultats expérimentaux

• Nombre et charge tumorale : Par rapport aux souris de type sauvage, les souris avec délétion double de l’ACC1 et de l’ACC2 (DKO) ont montré une augmentation de 5,5 fois du nombre de tumeurs hépatiques et une augmentation de 40 fois de la charge tumorale. Toutes les souris DKO présentaient des tumeurs visibles à l’œil nu dans le foie, tandis que seulement 75 % des souris de type sauvage avaient des tumeurs.
• Distribution de la taille des tumeurs : La plupart des tumeurs chez les souris mesuraient entre 0 et 2,5 mm, mais le nombre de tumeurs chez les souris DKO était significativement plus élevé, bien que la taille des tumeurs soit similaire à celle des autres génotypes.
• Phénotype métabolique : L’étude a révélé que les souris avec délétion de l’ACC1 avaient une réduction d’environ 40 % des niveaux de triglycérides hépatiques, mais il n’y avait pas de différences significatives entre les génotypes pour les niveaux de triglycérides plasmatiques, de cholestérol hépatique ou de cholestérol plasmatique.
• Niveaux d’insuline : À 30 semaines, les souris avec délétion de l’ACC1 présentaient des niveaux d’insuline significativement plus élevés, mais les autres indicateurs métaboliques (comme la tolérance au glucose et la résistance à l’insuline) ne montraient pas de différences significatives entre les génotypes.

4. Conclusion

Les résultats de l’étude montrent que l’inhibition complète de l’activité de l’ACC1 et de l’ACC2 exacerbe significativement la tumorigenèse hépatique induite par le DEN. Ce phénomène est indépendant du régime alimentaire et persiste même lorsque le moment de la délétion des gènes ACC est modifié. L’étude a également révélé que le maintien d’une activité partielle de l’ACC1 ou de l’ACC2 peut prévenir l’aggravation des tumeurs, suggérant qu’une inhibition partielle de l’ACC pourrait être une stratégie plus sûre pour traiter le cancer du foie.

Importance et points forts de l’étude

1. Valeur scientifique

Cette étude révèle le rôle complexe de l’inhibition de l’ACC dans la tumorigenèse hépatique. Bien que l’inhibition de l’ACC montre un potentiel dans le traitement de la stéatose hépatique, dans le modèle de cancer du foie, une inhibition complète de l’ACC aggrave en fait la formation de tumeurs. Cette découverte fournit une référence importante pour le développement futur d’inhibiteurs de l’ACC plus sûrs.

2. Valeur appliquée

Les résultats de l’étude suggèrent que l’inhibition sélective de l’ACC2 tout en maintenant une activité partielle de l’ACC1 pourrait être une stratégie optimale pour traiter le cancer du foie. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments, en particulier dans la conception d’inhibiteurs de l’ACC, où il est nécessaire de prendre en compte leur impact potentiel sur la tumorigenèse.

3. Points forts de l’étude

• Conception multi-génotypes : L’équipe de recherche a conçu six génotypes différents de souris pour évaluer de manière exhaustive le rôle de l’ACC1 et de l’ACC2 dans la tumorigenèse hépatique.
• Contrôle du régime alimentaire et du moment de la délétion génique : L’étude a validé le phénomène d’exacerbation de la tumorigenèse par l’inhibition de l’ACC dans différentes conditions en modifiant le régime alimentaire et le moment de la délétion génique.
• Analyse approfondie de la relation entre le métabolisme et les tumeurs : L’étude a non seulement évalué la formation des tumeurs, mais a également analysé en détail le phénotype métabolique des souris, révélant l’impact de l’inhibition de l’ACC sur les niveaux de triglycérides hépatiques.

Conclusion

Cette étude, grâce à une conception expérimentale systématique, révèle le rôle complexe de l’inhibition de l’ACC dans la tumorigenèse hépatique. Les résultats montrent qu’une inhibition complète de l’ACC exacerbe la formation de tumeurs hépatiques, tandis que le maintien d’une activité partielle de l’ACC peut prévenir ce phénomène. Cette découverte offre de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer du foie, en particulier dans la conception d’inhibiteurs de l’ACC, où il est nécessaire de peser les avantages et les risques pour la stéatose hépatique et le cancer.