Identification du potentiel thérapeutique des macrophages hypoxiques dans le glioblastome

Contexte académique

Le Glioblastome (Glioblastoma, GBM) et les gliomes avec mutation de l’Isocitrate Déshydrogénase (IDH) sont les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez les adultes. Les macrophages associés aux tumeurs (Tumor-associated macrophages, TAMs) sont le principal groupe d’infiltration immunitaire dans ces tumeurs. Ces cellules interagissent directement avec les cellules malignes, favorisent la progression tumorale et construisent un microenvironnement immunosuppresseur. Ainsi, les TAMs deviennent une cible thérapeutique attrayante et sont largement utilisés dans diverses stratégies thérapeutiques visant à inhiber le recrutement ou la survie des TAM, restaurer la phagocytose des TAM, ou reprogrammer leur phénotype. Cependant, les effets des grands essais cliniques actuels sont limités en raison de la diversité et de la plasticité cellulaire des TAM.

Informations sur la publication

Cette étude a été publiée par Wenying Wang, Tianran Li, Yue Cheng et al. dans la revue « Cancer Cell ». La recherche s’appuie sur plusieurs institutions de recherche, y compris la Troisième Université Médicale de Chine, l’Hôpital du Sud-Ouest et l’Université des Sciences et Technologies de Huazhong. Elle a été publiée le 13 mai 2024. Les auteurs correspondants sont Yi-Fang Ping (pingyifang@126.com), Xiu-Wu Bian (bianxiuwu@263.net) et Yu Shi (shiyu@tmmu.edu.cn).

Processus de recherche

Conception et méthodes expérimentales

L’objectif de l’étude est d’identifier et d’analyser les macrophages hypoxiques (Hypoxia-TAM) dans les GBM de type sauvage pour IDH et les gliomes mutés pour IDH, et de discuter de leur rôle potentiel dans la normalisation vasculaire tumorale et l’efficacité antitumorale. L’étude combine des techniques de séquençage de transcriptome unicellulaire (scRNA-seq) et de transcriptomique spatiale, pour cartographier l’hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle à partir d’échantillons tumoraux de 51 patients.

Échantillons et séquençage

L’étude a collecté des échantillons de 51 patients atteints de gliome (dont 40 GBM-IDHwt, 8 astrocytomes mutés pour IDH et 3 oligodendrogliomes mutés pour IDH) pour effectuer le séquençage RNA unicellulaire, et a utilisé un algorithme de clustering textuel pour annoter les lignées cellulaires.

Analyse préliminaire des données

Grâce à un clustering sans biais et à l’annotation des lignées cellulaires, 360 214 cellules unicellulaires ont été identifiées et classées en 12 lignées principales, dont 46 % étaient des cellules tumorales et 30 % étaient des cellules myéloïdes. Une analyse plus approfondie a regroupé les cellules myéloïdes en monocytes, TAMs, et TAMs microgliaux (MG-TAMs) entre autres, et identifié 5 sous-types de MG-TAMs et 4 sous-types de cellules dendritiques.

Identification et analyse fonctionnelle des Hypoxia-TAM

En utilisant l’analyse d’enrichissement des modules géniques (GSVA) et le clustering sans biais, des clusters Hypoxia-TAM présentant des caractéristiques de réponse hypoxique significatives ont été identifiés. Une analyse de régression des moindres carrés non-négatifs (NNLS) a confirmé les missions et les variations de ces clusters dans différents types de gliomes, ces clusters étant plus fréquents dans les GBM-IDHwt. Dans les zones hypoxiques, les Hypoxia-TAM montraient une interaction intercellulaire élevée ainsi qu’une association spatiale avec les vaisseaux. Ces cellules, par la sécrétion d’adrenomedulline (ADM), entraînaient la rupture des jonctions adhérentes des cellules endothéliales, favorisant la perméabilité vasculaire tumorale.

Résultats expérimentaux et analyse

Caractéristiques transcriptomiques et distribution spatiale des Hypoxia-TAM

L’analyse transcriptomique spatiale des échantillons HGBM a révélé que les Hypoxia-TAM se localisaient principalement dans les zones périnecrosiques et stimulaient la rupture des jonctions adhérentes des cellules endothéliales par la sécrétion d’ADM, entraînant ainsi une fuite vasculaire tumorale significative. Le traitement ciblant l’ADM (incluant la suppression génique et le blocage pharmacologique) a permis de restaurer l’intégrité vasculaire, d’augmenter la concentration du médicament dans la tumeur et d’améliorer l’efficacité de l’antitumoral dabrafenib.

Bioinformatique et expériences fonctionnelles

Les recherches ont également révélé, à travers des expériences bioinformatiques et fonctionnelles, que le SPARC produit par les cellules tumorales et le lactate induit par l’hypoxie sont des facteurs environnementaux clés. En outre, l’activation du facteur de transcription p50 dans la voie de signalisation NF-κB est essentielle pour la polarisation des Hypoxia-TAM.

Résumé des principales découvertes

1. Identification des Hypoxia-TAM : Les Hypoxia-TAM montrent des caractéristiques de réponse hypoxique significatives et sont concentrés dans les zones périnecrosiques des tumeurs.
2. Rôle de l’ADM dans l’anomalie vasculaire : Les Hypoxia-TAM perturbent les jonctions adhérentes des cellules endothéliales par la sécrétion d’ADM, conduisant à une perméabilité vasculaire anormale.
3. Potentiel thérapeutique : Le ciblage de l’ADM a restauré l’intégrité vasculaire, amélioré la distribution des médicaments et renforcé l’efficacité antitumorale.

Conclusion et valeur de l’étude

Cette étude, en utilisant les techniques de transcriptomique unicellulaire et spatiale de haute précision, a systématiquement révélé l’hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des Hypoxia-TAM dans les gliomes, ainsi que leur rôle central dans l’anomalie vasculaire. Les recherches montrent que des interventions médicamenteuses ciblant l’ADM ou son récepteur CRLR peuvent restaurer l’intégrité structurelle des vaisseaux tumoraux, améliorer l’efficacité de la distribution des médicaments, fournissant ainsi de nouvelles stratégies pour le traitement des tumeurs.

Signification scientifique et perspectives d’application

Cette recherche révèle non seulement la valeur des Hypoxia-TAM en tant que nouvelle cible thérapeutique, mais elle offre également de nouvelles perspectives pour comprendre les dynamiques des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral et leur relation avec le développement tumoral. Ces découvertes pourraient avoir un impact majeur sur les stratégies de traitement des gliomes et d’autres tumeurs, en particulier dans les domaines visant à renforcer la perméabilité des médicaments et l’efficacité des immunothérapies.