La récupération de la réponse immunitaire conditionnée chez la souris est médiée par un circuit insulaire antérieur-postérieur

Contexte académique

La relation bidirectionnelle entre le cerveau et le système immunitaire est une pierre angulaire de la recherche philosophique et scientifique. Récemment, les chercheurs ont identifié plusieurs voies par lesquelles le système immunitaire influence l’activité cérébrale, et des preuves montrent que le cerveau module les réponses immunitaires. La réponse immunitaire conditionnée (Conditioned Immune Response, CIR) est une forme classique de conditionnement pavlovien, où un stimulus sensoriel (par exemple, le goût) est associé à un agent immunomodulateur ; lorsqu’il est réexpérimenté, ce goût déclenche un comportement d’aversion et une réponse immunitaire anticipée. Bien que le cortex insulaire joue un rôle clé dans la CIR, les mécanismes spécifiques du circuit neuronal restent mal compris.

Cette étude vise à élucider les mécanismes neuronaux sous-jacents à la CIR, en particulier le rôle précis de la connectivité bidirectionnelle entre le cortex insulaire antérieur (Anterior Insular Cortex, AIC) et le cortex insulaire postérieur (Posterior Insular Cortex, PIC). En étudiant la CIR chez la souris, les chercheurs espèrent révéler comment le cerveau régule les réponses immunitaires via des circuits neuronaux, fournissant ainsi une base théorique pour de nouvelles thérapies immunitaires basées sur le comportement et la stimulation cérébrale.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par Haneen Kayyal, Federica Cruciani, Sailendrakumar Kolatt Chandran et autres chercheurs de l’Université de Haïfa (Israël), et publié dans la revue Nature Neuroscience, avec le DOI : 10.1038/s41593-024-01864-4.

Protocole de recherche et résultats

1. Induction et manifestation comportementale de la réponse immunitaire conditionnée

L’étude a d’abord induit une CIR en associant le saccharine (comme stimulus conditionné, CS) à une faible dose de lipopolysaccharide (LPS, comme stimulus non conditionné, UCS) chez des souris. Le protocole expérimental était le suivant :

• Phase de conditionnement : Les souris, soumises à une restriction hydrique, ont consommé du saccharine, suivi 40 minutes plus tard par une injection intrapéritonéale de LPS ou de PBS (groupe contrôle).
• Phase de récupération : Quatre jours plus tard, les souris ont subi un test de choix entre le saccharine et l’eau pour évaluer leur indice d’aversion.

Les résultats ont montré que l’indice d’aversion au saccharine était significativement plus élevé chez les souris traitées avec du LPS que chez celles du groupe contrôle (PBS), indiquant un succès du conditionnement.

2. Évaluation de la réponse immunitaire

Pour évaluer si la CIR provoquait une réponse immunitaire similaire à celle induite par une nouvelle exposition au LPS, les chercheurs ont divisé les souris en cinq groupes, chacun recevant différents traitements, et ont collecté des lavages péritonéaux et des échantillons sanguins lors de la phase de récupération. L’analyse par cytométrie en flux a permis de quantifier les populations de monocytes et de macrophages, ainsi que l’expression des marqueurs CD80 et CD86.

Les résultats ont montré une augmentation significative du nombre de monocytes dans le groupe CIR, notamment pour les monocytes exprimant CD80+, similaires à ceux observés dans le groupe exposé au LPS, indiquant que la CIR peut partiellement imiter la réponse immunitaire induite par le LPS.

3. Activation des neurones insulaires et connectivité fonctionnelle

Pour étudier le rôle précis de la connectivité fonctionnelle entre l’AIC et le PIC dans la CIR, les chercheurs ont marqué les neurones allant de l’AIC au PIC et vice versa à l’aide d’un virus adéno-associé rétrograde (Retrograde AAV), puis analysé l’expression du marqueur d’activation neuronale pERK après la récupération de la CIR.

Les résultats ont montré une activation significative des neurones allant de l’AIC au PIC après la récupération de la CIR, tandis que l’activation des neurones allant du PIC à l’AIC n’a pas changé. Cela indique que le circuit AIC-PIC joue un rôle prédominant dans la récupération de la CIR.

4. Excitabilité neuronale et plasticité synaptique

À travers des expériences électrophysiologiques, les chercheurs ont analysé l’excitabilité et la plasticité synaptique des neurones allant de l’AIC au PIC. Les résultats ont montré que l’excitabilité des neurones AIC-PIC diminuait significativement après la récupération de la CIR, avec une baisse de la fréquence et de l’amplitude des courants postsynaptiques excitateurs (mEPSC), tandis que la fréquence des courants postsynaptiques inhibiteurs (mIPSC) augmentait, entraînant une diminution du rapport excitation/inhibition (E:I).

5. Inhibition chimérogénétique du circuit neuronal

Pour vérifier la nécessité du circuit AIC-PIC dans la CIR, les chercheurs ont inhibé chimiquement les neurones AIC-PIC à l’aide de techniques chimérogénétiques. Les résultats ont montré qu’une inhibition des neurones AIC-PIC réduisait significativement l’aversion des souris pour le saccharine, mais avait peu d’impact sur la réponse immunitaire. Cela suggère que le circuit AIC-PIC est principalement impliqué dans la manifestation comportementale de la CIR, tandis que la régulation de la réponse immunitaire dépend de la connectivité bidirectionnelle entre l’AIC et le PIC.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois le rôle précis du circuit bidirectionnel entre l’AIC et le PIC dans la réponse immunitaire conditionnée. Le circuit AIC-PIC est principalement responsable de la récupération comportementale de la CIR, tandis que la connectivité bidirectionnelle entre l’AIC et le PIC régule la réponse immunitaire. Cette découverte offre une nouvelle perspective sur la manière dont le cerveau régule les réponses immunitaires via des circuits neuronaux et pose les bases pour le développement de nouvelles thérapies immunitaires basées sur le comportement et la stimulation cérébrale.

Points forts de l’étude

1. Première identification du rôle précis de l’AIC et du PIC dans la CIR : À travers des méthodes variées, incluant la chimérogénétique, l’électrophysiologie et l’immunohistochimie, les chercheurs ont élucidé en détail la connectivité fonctionnelle entre l’AIC et le PIC dans la CIR.
2. Spécificité du circuit neuronal : L’étude met en lumière le rôle spécifique du circuit AIC-PIC dans la récupération comportementale de la CIR, offrant de nouvelles preuves sur les fonctions des circuits neuronaux dans l’apprentissage et la mémoire.
3. Modulation neuronale de la réponse immunitaire : Cette recherche révèle comment le cerveau régule les réponses immunitaires via des circuits neuronaux, posant les bases pour le développement de nouvelles thérapies immunitaires.

Autres informations précieuses

Cette étude a également révélé que l’activation du circuit AIC-PIC influence non seulement la manifestation comportementale de la CIR, mais participe également à la régulation de la réponse immunitaire lors d’une nouvelle exposition au LPS. Cela suggère que ce circuit neuronal joue un rôle large dans la régulation immunitaire et pourrait être impliqué dans d’autres comportements liés à l’immunité.

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Grâce à cette étude, nous avons non seulement approfondi notre compréhension des interactions complexes entre le cerveau et le système immunitaire, mais nous avons également fourni des bases scientifiques importantes pour le développement futur de thérapies immunitaires basées sur la modulation des circuits neuronaux.