Les fibres d’α-synucléine du sang périphérique exacerbent la synucléinopathie et la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson par endocytose endothéliale LAG3

Contexte académique

La maladie de Parkinson (Parkinson’s Disease, PD) est une maladie neurodégénérative liée à l’âge, dont la principale caractéristique pathologique est la formation et la propagation anormales de l’α-synucléine (α-syn). Récemment, des études ont révélé que des fibrilles préformées d’α-synucléine (α-syn preformed fibrils, α-syn PFFs) peuvent être détectées dans le sérum des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces α-syn PFFs présentes dans le sang périphérique peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (Blood-Brain Barrier, BBB) et aggraver les dommages neuronaux, mais leur mécanisme exact reste à élucider. Pour mieux comprendre le rôle des α-syn PFFs du sang périphérique dans la maladie de Parkinson, les chercheurs ont construit des modèles murins de la maladie avec différents degrés de gravité et exploré le mécanisme de l’endocytose endothéliale LAG3 (Lymphocyte-activation gene 3) dans la propagation des α-syn PFFs.

Source de l’article

Cette recherche a été réalisée par une équipe dirigée par Qingrui Duan, Qingxi Zhang, Shuolin Jiang du Département de Neurologie de l’Hôpital Provincial du Guangdong, de l’Institut de Neurosciences du Guangdong, et de l’École de Médecine de l’Université de Technologie du Sud de la Chine. L’article a été publié le 10 décembre 2024 dans la revue American Journal of Physiology-Cell Physiology, sous le titre “Transmission of peripheral blood α-synuclein fibrils exacerbates synucleinopathy and neurodegeneration in Parkinson’s disease by endothelial LAG3 endocytosis”.

Protocole de recherche

1. Construction de modèles murins de la maladie de Parkinson

L’équipe de recherche a construit deux types de modèles murins de la maladie de Parkinson avec différents degrés de gravité : un modèle léger (A53T only) et un modèle sévère (A53T + brain fib). Le modèle léger a été induit par injection d’un virus adéno-associé porteur du gène A53T muté (AAV-A53T), tandis que le modèle sévère a été aggravé par une injection intracérébrale supplémentaire de α-syn PFFs. Par la suite, les chercheurs ont observé l’impact sur la pathologie de la maladie de Parkinson après une injection intraveineuse de α-syn PFFs.

2. Modèle de souris avec knock-out spécifique de LAG3 endothélial

Pour étudier le rôle de LAG3 endothélial dans la propagation des α-syn PFFs, l’équipe de recherche a utilisé des souris spécifiques knock-out pour LAG3 endothélial (LAG3-ECs-CKO). À travers ce modèle, ils ont examiné l’effet de la suppression de l’endocytose LAG3 sur la propagation des α-syn PFFs.

3. Tests comportementaux

L’équipe de recherche a soumis les souris à plusieurs tests comportementaux, y compris : - Test du poteau (Pole Test) : Évaluation du ralentissement moteur chez les souris. - Test de la barre rotative (Rotarod Test) : Évaluation des capacités motrices et de coordination. - Test du cylindre (Cylinder Test) : Analyse de la symétrie d’utilisation des membres antérieurs.

4. Analyse immunohistochimique

Les chercheurs ont effectué une coloration immunohistochimique sur le tissu cérébral des souris pour détecter la perte des neurones dopaminergiques (cellules positives pour TH) ainsi que le dépôt de α-syn pathologique. De plus, une analyse par marquage immuno-fluorescent a permis d’étudier l’activation des astrocytes (GFAP) et des microglies (Iba-1).

5. Analyse par Western blot

À l’aide de la technique de Western blot, l’équipe de recherche a mesuré les niveaux d’expression de GFAP, Iba-1 et de la α-syn phosphorylée (p-α-syn) dans le mésencéphale, validant davantage l’impact des α-syn PFFs circulantes sur l’inflammation neuronale et le dépôt pathologique.

Résultats principaux

1. Les α-syn PFFs du sang périphérique aggravent les troubles moteurs

Les chercheurs ont découvert que l’injection intraveineuse de α-syn PFFs a significativement aggravé les troubles moteurs dans le modèle léger de la maladie de Parkinson (A53T only), mais pas dans le modèle sévère (A53T + brain fib). Cela montre que la propagation des α-syn PFFs du sang périphérique joue un rôle clé dans le processus pathologique précoce de la maladie de Parkinson.

2. Perte des neurones dopaminergiques

L’injection intraveineuse de α-syn PFFs a considérablement exacerbé la perte des neurones dopaminergiques dans le modèle léger, mais pas dans le modèle sévère. Ce résultat est cohérent avec les tests comportementaux et confirme davantage le rôle crucial des α-syn PFFs circulantes dans la phase précoce de la pathologie de Parkinson.

3. Réactions inflammatoires neuronales

Les chercheurs ont constaté que l’injection intraveineuse de α-syn PFFs a significativement augmenté l’activation des astrocytes et des microglies dans le modèle léger, tout en exacerbant le dépôt de p-α-syn. Cependant, cet effet n’était pas significatif dans le modèle sévère. Cela suggère que la propagation des α-syn PFFs du sang périphérique joue un rôle clé dans le processus pathologique précoce de la maladie de Parkinson.

4. Blocage de l’endocytose LAG3

En utilisant des souris LAG3-ECs-CKO, les chercheurs ont découvert que le blocage de l’endocytose LAG3 pouvait réduire de manière significative la propagation des α-syn PFFs et améliorer les troubles moteurs, la perte des neurones dopaminergiques et les réactions inflammatoires neuronales chez les souris atteintes de la maladie de Parkinson. Cela indique que la cible endothéliale LAG3 pourrait devenir une stratégie potentielle pour traiter la maladie de Parkinson à ses débuts.

Conclusion et signification

Cette étude met en lumière le rôle important des α-syn PFFs du sang périphérique dans la phase précoce de la pathologie de la maladie de Parkinson et clarifie le mécanisme de l’endocytose endothéliale LAG3 dans la propagation des α-syn PFFs. Les résultats montrent que la propagation des α-syn PFFs du sang périphérique peut considérablement aggraver le processus pathologique de la maladie de Parkinson, et que le blocage de l’endocytose LAG3 peut efficacement réduire cette propagation, améliorant ainsi les symptômes et les changements pathologiques de la maladie de Parkinson. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de la maladie de Parkinson à ses débuts, avec LAG3 endothélial comme cible thérapeutique potentielle.

Points forts de l’étude

1. Modèles innovants : L’équipe de recherche a construit des modèles murins de la maladie de Parkinson avec différents degrés de gravité et a exploré pour la première fois le rôle des α-syn PFFs du sang périphérique dans la phase précoce de la pathologie de la maladie de Parkinson.
2. Mécanisme LAG3 révélé : L’étude a clarifié pour la première fois le rôle de l’endocytose endothéliale LAG3 dans la propagation des α-syn PFFs, fournissant une nouvelle cible pour le traitement de la maladie de Parkinson.
3. Validation multidimensionnelle : La recherche a validé l’impact des α-syn PFFs circulantes sur la pathologie de la maladie de Parkinson à travers des tests comportementaux, des analyses immunohistochimiques et des techniques de Western blot, avec des résultats hautement cohérents.

Autres informations précieuses

L’équipe de recherche a également exploré d’autres mécanismes possibles de propagation des α-syn PFFs, tels que via les exosomes des globules rouges. Les recherches futures pourraient approfondir ces mécanismes, offrant davantage de possibilités pour le traitement de la maladie de Parkinson.

Grâce à cette étude, nous avons non seulement approfondi notre compréhension des mécanismes pathologiques de la maladie de Parkinson, mais aussi fourni de nouvelles pistes et cibles potentielles pour le traitement de la maladie de Parkinson à ses débuts.