La voie de signalisation lactate-SREBP2 des tumeurs conduit à la maturation des cellules dendritiques tolérantes et favorise la progression du cancer

Ces dernières années, le rôle clé des cellules dendritiques (DCs) dans l’immunité antitumorale a été largement reconnu. Cependant, de nombreux cancers rendent les DCs dysfonctionnelles par des mécanismes encore mal compris. Dans une récente publication, les chercheurs Michael P. Plebanek et al. ont approfondi les modifications fonctionnelles des DCs dans le microenvironnement tumoral (TME) et ont révélé le rôle crucial de l’axe de signalisation lactate-SREBP2 dans la maturation tolérante des cellules dendritiques. Cette étude collaborative réalisée par plusieurs départements de l’Institut de recherche sur le cancer de l’université de Duke a été publiée dans Science Immunology le 10 mai 2024.

Contexte de l’étude

Les cellules dendritiques jouent un rôle central dans la présentation des antigènes tumoraux et l’activation des cellules T initiales. Pourtant, de nombreux cancers sont associés à des DCs dysfonctionnelles, incapables d’activer efficacement les cellules T CD8+. De plus en plus d’études montrent que ces DCs inhibitrices se caractérisent par une diminution de la présentation croisée des antigènes et une tendance à favoriser la différenciation des cellules T régulatrices (Treg). Cependant, les mécanismes de formation et de fonctionnement de ces DCs inhibitrices restent flous.

L’objectif de cette recherche est de dévoiler les mécanismes spécifiques par lesquels le lactate et la voie de signalisation SREBP2 régulent la maturation tolérante des DCs dans le microenvironnement tumoral et d’explorer de nouvelles stratégies pour inverser la fonction inhibitrice des DCs afin de renforcer l’immunité antitumorale.

Méthodologie de l’étude

Les chercheurs ont utilisé diverses techniques avancées telles que le séquençage de l’ARN à cellule unique (scRNA-seq), le séquençage de la chromatine accessible par la transposase à cellule unique (scATAC-seq) et le tri cellulaire par cytométrie en flux (FACS). Grâce à ces techniques, ils ont analysé de manière détaillée l’expression génique et les caractéristiques épigénétiques des DCs provenant des ganglions lymphatiques drainants les tumeurs (TDLNs) et des ganglions lymphatiques non drainants (NDLNs).

Plan de recherche

1. Séquençage de l’ARN à cellule unique : En effectuant le scRNA-seq des DCs sous différentes conditions (ganglions lymphatiques drainants les tumeurs, ganglions lymphatiques non drainants et ganglions lymphatiques non affectés par les tumeurs), les chercheurs ont identifié un groupe spécifique de DCs riche en molécules immunorégulatrices et en gènes de la voie de l’acide mévalonique (MVA).
2. Cibles des gènes de SREBP2 non révélées : En utilisant la technologie scATAC-seq, les chercheurs ont découvert des régions spécifiques de chromatin accessibles enrichies en sites de liaison SREBP et affichant une ouverture spécifique dans les groupes de DCs inhibiteurs.
3. Validation par cytométrie en flux : Les chercheurs ont validé les caractéristiques d’expression génique au niveau des protéines dans des sous-groupes spécifiques de DCs via la cytométrie en flux.

Analyse des données

L’équipe de recherche a utilisé divers algorithmes et outils pour analyser les données, incluant des heatmaps de caractéristiques d’expression génique, l’analyse d’enrichissement de jeux de gènes (GSEA) ainsi que l’analyse de trajectoires de chromatine accessible. À travers ces analyses, les chercheurs ont décrit en détail comment le lactate promeut la maturation tolérante des DCs par activation de la voie de signalisation SREBP2.

Principales découvertes

CD63+ mregDCs

Les chercheurs ont établi que CD63 est un marqueur de surface distinctif, capable de différencier les DCs présentant des caractéristiques immunorégulatrices matures (mregDCs) des autres DCs conventionnelles (cDCs). Ces CD63+ mregDCs s’accumulent de manière significative dans les ganglions lymphatiques drainants les tumeurs et présentent une forte fonction immunosuppressive.

Caractéristiques métaboliques

Les recherches montrent que les CD63+ mregDCs dépendent de l’oxydation des acides gras (FAO) pour leur métabolisme énergétique et présentent une expression accrue des gènes de la voie métabolique MVA. Cette caractéristique métabolique est étroitement liée à leurs fonctions immunosuppressives car l’augmentation du métabolisme des acides gras stimule l’activité de l’ID01 et produit du phénylpyruvate, favorisant ainsi la différenciation des Treg.

L’axe de signalisation lactate-SREBP2

Les expériences ont démontré que le lactate peut activer SREBP2 dans des conditions acides (pH 6,8), entraînant une augmentation de l’expression des gènes de la voie MVA. Cette découverte soutient l’idée que le lactate favorise le développement des mregDCs via la voie de signalisation SREBP2 dans le TME.

Stratégies d’intervention

Par le knockdown de gènes et des interventions pharmacologiques pour inhiber SREBP2, l’équipe a significativement amélioré l’activité antitumorale des cellules T CD8+ et freiné la progression du mélanome. Par exemple, l’utilisation de l’inhibiteur de SREBP Fatostatin réduit la proportion de CD63+ mregDCs et augmente le nombre de cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Importance de l’étude

Cette recherche révèle le rôle clé de la voie de signalisation lactate-SREBP2 dans la maturation immunosuppressive des cellules dendritiques, offrant une nouvelle compréhension de la manière dont les tumeurs échappent à la surveillance immunitaire par des voies métaboliques. En ciblant cette voie de signalisation, on peut inverser efficacement l’immunotolérance induite par les tumeurs, améliorant ainsi l’efficacité de l’immunothérapie et fournissant de nouvelles perspectives et cibles pour le traitement du cancer.

Points forts de l’étude

1. Marqueur CD63 mregDC : Identification de CD63 comme marqueur spécifique, facilitant la reconnaissance et l’isolement des DCs à fonction immunorégulatrice.
2. Voies métaboliques : Mise en évidence des caractéristiques métaboliques spécifiques des mregDCs dans les voies d’oxydation des acides gras et de l’acide mévalonique.
3. Axe lactate-SREBP2 : Première révélation du rôle clé de l’activation de la voie SREBP2 par le lactate dans la maturation des mregDCs, et démonstration du mécanisme d’immunorégulation du lactate dans le TME.
4. Ciblage thérapeutique : Par le ciblage de SREBP2, on peut réduire significativement la fonction immunosuppressive des mregDCs, augmentant ainsi la réponse immunitaire antitumorale.

Ces résultats soulignent l’importance des voies de signalisation métaboliques dans le microenvironnement tumoral pour le contrôle des fonctions des cellules immunitaires, offrant un soutien théorique et expérimental solide pour les futures stratégies thérapeutiques visant à influencer les fonctions immunitaires des DCs par les voies métaboliques.