5-HT7R améliore la résilience neuroimmunitaire et soulage la méningite en favorisant l’ubiquitination de CCR5

Contexte académique

La méningite bactérienne est une maladie à apparition rapide, à taux de mortalité élevé et à potentiel épidémique, en particulier dans les cas de méningite causée par une infection à Streptococcus pneumoniae (pneumocoque). La destruction de la barrière hémato-encéphalique (BHE) entraîne la libération de cytokines et de chimiokines, déclenchant une réponse immunitaire excessive, connue sous le nom de « tempête de cytokines » (Cytokine Storm). Cette réponse immunitaire excessive entraîne non seulement des dommages tissulaires, mais peut également provoquer des séquelles neurologiques, telles qu’un déclin cognitif et des troubles d’apprentissage. Bien que les traitements de la méningite bactérienne aient progressé, des méthodes de prévention et de traitement efficaces manquent encore.

Le récepteur de chimiokines CCR5 (Récepteur de chimiokines 5) est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui joue un rôle important dans la migration et la régulation des fonctions des cellules immunitaires. Des études ont montré que CCR5 est impliqué dans la régulation des réponses inflammatoires dans diverses maladies, notamment dans les tempêtes de cytokines induites par l’infection au SARS-CoV-2 et les dommages auto-immuns. Cependant, les mécanismes de régulation de CCR5 lui-même restent mal compris. Par ailleurs, le récepteur 5-HT7R (Récepteur 5-hydroxytryptamine 7), un membre de la famille des récepteurs de la sérotonine, est exprimé à la fois dans les systèmes nerveux et immunitaire, mais son rôle précis dans les maladies infectieuses reste à élucider.

Cette étude vise à explorer les mécanismes d’interaction entre 5-HT7R et CCR5 dans la méningite bactérienne, révélant comment la signalisation de la sérotonine peut atténuer les réponses immunitaires excessives et les déficits cognitifs induits par l’infection, fournissant ainsi de nouvelles bases théoriques et des cibles thérapeutiques pour la modulation neuro-immunitaire.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Zhenfang Gao, Yang Gao et d’autres chercheurs de l’Institut des sciences médicales fondamentales de Beijing (Beijing Institute of Basic Medical Sciences) et de l’Institut des troubles cérébraux de l’Université médicale de Beijing (Beijing Institute of Brain Disorders, Capital Medical University). L’article a été publié en 2025 dans le Journal of Advanced Research (facteur d’impact en 2019 : 6.992), sous le titre « 5-HT7R enhances neuroimmune resilience and alleviates meningitis by promoting CCR5 ubiquitination ».

Méthodologie de recherche

1. Création de modèles animaux et traitement médicamenteux

L’étude a d’abord créé un modèle murin de méningite bactérienne induite par Streptococcus pneumoniae. Des souris C57BL/6 ont été infectées par injection intracrânienne de pneumocoques (S.p.), suivies d’injections intrapéritonéales de fluoxétine (Fluoxetine, FLX, 2,5 mg/kg) ou de solution saline de contrôle aux jours 1, 2 et 3. La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), connu pour moduler l’humeur et les fonctions immunitaires en augmentant les niveaux de sérotonine. L’expérience comprenait également un traitement avec l’agoniste spécifique de 5-HT7R, LP-211, pour valider le rôle protecteur de 5-HT7R dans la méningite.

2. Évaluation des taux de survie et des symptômes cliniques

Les chercheurs ont évalué les effets protecteurs de la fluoxétine et de LP-211 sur la méningite en enregistrant les taux de survie et les scores de symptômes cliniques. Les résultats montrent que la fluoxétine a significativement augmenté les taux de survie et réduit les scores cliniques, indiquant une réduction efficace de la gravité de la méningite.

3. Analyse des réponses immunitaires et de l’inflammation tissulaire

En utilisant la cytométrie en flux (FACS) et l’analyse histopathologique, l’équipe a constaté que la fluoxétine réduisait significativement l’expression des cytokines inflammatoires (comme le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6) dans les tissus cérébraux et inhibait l’activation de la microglie. De plus, la fluoxétine réduisait la charge bactérienne dans le cerveau et bloquait la migration des macrophages périphériques vers le cerveau.

4. Évaluation des fonctions cognitives

Pour évaluer les effets protecteurs de la fluoxétine sur les déficits cognitifs induits par la méningite, l’équipe a mené plusieurs tests comportementaux, notamment le test du labyrinthe aquatique de Morris (pour évaluer l’apprentissage spatial et la mémoire), le test en champ ouvert (pour évaluer l’activité motrice et la mémoire spatiale) et le test de reconnaissance de nouveaux objets (pour évaluer la cognition et la mémoire de reconnaissance). Les résultats montrent que la fluoxétine a significativement amélioré les fonctions cognitives des souris atteintes de méningite.

5. Expression et mécanismes de régulation de CCR5

Les chercheurs ont utilisé la technique de Western Blot et la co-immunoprécipitation (Co-IP) pour montrer que l’expression de CCR5 était significativement augmentée dans les modèles de méningite, tandis que la fluoxétine et LP-211 supprimaient son expression. Des expériences supplémentaires ont révélé que la fluoxétine induisait l’ubiquitination et la dégradation de CCR5 via la voie de signalisation de 5-HT7R. La signalisation de 5-HT7R recrute l’enzyme E3 ubiquitine ligase STUB1, initiant l’ubiquitination en K48 au niveau des sites K138 et K322 de CCR5, favorisant ainsi sa dégradation dépendante du protéasome.

6. Validation par expériences cellulaires in vitro

Pour valider les mécanismes de régulation de CCR5 par la signalisation de 5-HT7R, les chercheurs ont mené des expériences in vitro sur des cellules de macrophages RAW264.7 et des neurones PC12. Les résultats montrent que la fluoxétine et LP-211 réduisaient de manière dose-dépendante l’expression de CCR5, un effet bloqué par l’inhibiteur du protéasome MG132, indiquant que la dégradation de CCR5 dépend du protéasome. De plus, le silence de STUB1 ou l’inhibition de la voie de signalisation mTOR inversaient l’ubiquitination et la dégradation de CCR5 médiées par 5-HT7R.

Résultats principaux et relations logiques

1. La fluoxétine améliore significativement la survie des souris atteintes de méningite et atténue les symptômes cliniques : Ces résultats suggèrent que la fluoxétine, en modulant la signalisation de la sérotonine, pourrait protéger contre les réponses immunitaires excessives induites par l’infection.
2. La fluoxétine inhibe la libération de cytokines inflammatoires et l’activation de la microglie : Ces résultats confirment le rôle anti-inflammatoire de la fluoxétine dans la méningite.
3. La fluoxétine améliore les fonctions cognitives des souris atteintes de méningite : Ces résultats montrent que la fluoxétine protège non seulement contre les dommages tissulaires induits par l’infection, mais aussi contre les déficits cognitifs.
4. La fluoxétine induit l’ubiquitination et la dégradation de CCR5 via la signalisation de 5-HT7R : Ce mécanisme révèle le rôle clé de la signalisation de 5-HT7R dans la régulation de l’expression de CCR5, offrant de nouvelles perspectives sur la modulation neuro-immunitaire.
5. Le rôle clé de STUB1 et de la signalisation mTOR dans l’ubiquitination de CCR5 : Cette découverte éclaire davantage les mécanismes moléculaires de la dégradation de CCR5, fournissant une base théorique pour des stratégies thérapeutiques ciblant CCR5.

Conclusion et signification

Cette étude révèle un nouveau mécanisme par lequel 5-HT7R atténue les réponses immunitaires excessives et les déficits cognitifs induits par la méningite bactérienne en favorisant l’ubiquitination et la dégradation de CCR5. Cette découverte offre non seulement de nouvelles perspectives sur la modulation neuro-immunitaire, mais propose également des cibles potentielles pour le traitement des maladies infectieuses. En particulier, la voie de signalisation de 5-HT7R, en recrutant l’enzyme E3 ubiquitine ligase STUB1 et en initiant l’ubiquitination en K48 de CCR5, fournit une nouvelle base moléculaire pour la régulation de l’expression de CCR5.

De plus, cette étude est la première à rapporter l’ubiquitination de CCR5, ouvrant de nouvelles voies pour comprendre la régulation de CCR5 dans diverses maladies. À l’avenir, le développement de médicaments ciblant les voies de signalisation de 5-HT7R et CCR5 pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des maladies infectieuses et des troubles neuro-immunitaires.

Points forts de l’étude

1. Première révélation des mécanismes d’ubiquitination de CCR5 : Cette étude est la première à décrire les mécanismes moléculaires de la dégradation de CCR5 par ubiquitination en K48, offrant de nouvelles perspectives sur sa régulation dans diverses maladies.
2. Rôle clé de la signalisation de 5-HT7R dans la modulation neuro-immunitaire : L’étude révèle que la signalisation de 5-HT7R, en régulant l’expression de CCR5, atténue les réponses immunitaires excessives et les déficits cognitifs induits par l’infection.
3. Rôle central de STUB1 et de la signalisation mTOR : Il a été démontré que STUB1 et la signalisation mTOR jouent un rôle essentiel dans l’ubiquitination de CCR5 médiée par 5-HT7R, fournissant de nouvelles cibles pour les stratégies thérapeutiques.
4. Potentiel d’application clinique : Les découvertes de cette étude offrent une base théorique pour le développement de traitements des maladies infectieuses et neuro-immunitaires, avec une valeur clinique significative.

Autres informations pertinentes

Cette étude a également révélé, grâce à l’analyse de bases de données, que les patients atteints de COVID-19 sévère présentaient des niveaux d’expression de 5-HT7R plus faibles, ce qui renforce le rôle clé de 5-HT7R dans les maladies infectieuses. À l’avenir, le développement de médicaments ciblant la voie de signalisation de 5-HT7R pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement de diverses maladies infectieuses et neuro-immunitaires.

En outre, l’équipe de recherche prévoit d’utiliser des expériences de knock-out génétique pour explorer davantage le rôle de l’axe 5-HT7R-CCR5 dans d’autres troubles neuro-immunitaires, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour des recherches approfondies dans ce domaine.