Stratégie à double pipeline pour l'élimination du lactate afin d'inverser l'hyperperméabilité vasculaire dans la gestion de la septicémie induite par les lipopolysaccharides
Une stratégie innovante de traitement de la septicémie basée sur le double pipeline d’élimination du lactate
Introduction générale
La septicémie (sepsis) est une maladie grave caractérisée par un dysfonctionnement multiorganique provoqué par une réponse immunitaire déséquilibrée de l’hôte face à une infection sanguine. Cette pathologie constitue une menace mondiale persistante pour la santé publique. Malgré les nombreuses avancées médicales, le diagnostic et le traitement de la septicémie restent particulièrement complexes. Selon les statistiques, la septicémie entraîne environ 11 millions de décès par an dans le monde, représentant environ un cinquième de tous les décès. Dans les unités de soins intensifs (USI), le taux de mortalité reste élevé, oscillant entre 25 % et 30 %. Actuellement, les approches thérapeutiques se concentrent essentiellement sur les soins symptomatiques, comme la réanimation liquidienne précoce et l’utilisation d’antibiotiques à large spectre. Cependant, en raison de la résistance aux antibiotiques, des troubles immunitaires systémiques et de l’absence de traitements spécifiques, les stratégies actuelles n’ont pas permis de réduire significativement les taux élevés de mortalité et de morbidité liés à la septicémie.
Le lactate, biomarqueur clé de la septicémie, est directement lié au taux de mortalité et à la perméabilité vasculaire. Sur le plan physiopathologique, l’accumulation excessive de lactate résulte non seulement de l’hypoxie tissulaire et des cascades inflammatoires, mais également de la diminution de la clairance métabolique due à une insuffisance hépatique et rénale. Le lactate peut affecter l’intégrité des jonctions intercellulaires des cellules endothéliales vasculaires, notamment en perturbant la protéine d’adhésion VE-cadhérine, entraînant une perte de fonction de barrière endothéliale et une augmentation de la perméabilité vasculaire, ce qui déclenche un dysfonctionnement multiorganique. Par conséquent, l’élimination du lactate circulant pour stabiliser l’intégrité vasculaire est envisagée comme une stratégie potentielle pour traiter la septicémie. Pourtant, les approches actuelles de régulation métabolique du lactate n’ont pas encore été exploitées pour la septicémie.
Origine et contenu des recherches
Cette étude, menée par des chercheurs de la Faculté des Matériaux de l’Université de Tiangong, de la Faculté de Chimie de l’Université de Qingdao, et de la Faculté de Chimie de l’Université de Jilin, a été publiée dans la revue Advanced Healthcare Materials en 2025. Elle constitue une recherche originale qui propose une stratégie thérapeutique innovante basée sur un “double pipeline d’élimination du lactate” pour traiter la septicémie induite par le lipopolysaccharide (LPS).
L’objectif de l’équipe de recherche était de concevoir des nanomatériaux permettant d’éliminer le lactate, de restaurer l’intégrité de l’endothélium vasculaire et, finalement, d’améliorer les taux de survie des patients atteints de septicémie. L’idée principale repose sur la conception d’un nanohybride hautement biocompatible (lox@hmno2-p[5]a), capable de contrôler le lactate à travers deux mécanismes, “réduction de la production” et “augmentation de la consommation”. Cette approche a été validée sur un modèle murin de septicémie.
Déroulement détaillé des recherches
1. Conception et méthodologie
L’étude commence par la conception, la synthèse et la validation d’un nouveau nanohybride (lox@hmno2-p[5]a) selon les étapes suivantes :
Conception structurelle et fonctionnelle des nanohybrides : Les chercheurs ont employé la lactate oxydase (LOX) comme catalyseur pour la dégradation du lactate, encapsulée dans des nanoparticules creuses de dioxyde de manganèse (HMnO2) afin de former le complexe lox@hmno2. Simultanément, une macromolécule cyclique (Pillar[5]arène, P[5]A) a été introduite pour capturer le LPS et réduire la production de lactate.
Synthèse et modification des nanohybrides : Une méthode utilisant un gabarit de dioxyde de silicium a permis de synthétiser les nanoparticules. La lactate oxydase et l’acide hyaluronique modifié par le P[5]A ont ensuite été déposés sur les particules.
Évaluation in vitro : Les fonctions catalytiques et de capture des lox@hmno2-p[5]a ont été vérifiées à travers des tests de production d’oxygène, de dégradation du lactate et de capture du LPS.
Validation in vivo : Sur un modèle murin de septicémie induite par le LPS, l’efficacité thérapeutique a été mesurée en suivant les niveaux de lactate et de LPS dans le sang et les organes, ainsi que la récupération fonctionnelle multiorgane.
2. Caractéristiques et tests spécifiques des nanohybrides
Élimination du lactate : Les lox@hmno2 convertissent le lactate en peroxyde d’hydrogène (H2O2), qui est ensuite décomposé en oxygène (O2) catalysé par HMnO2, enclenchant un cycle catalytique. Les résultats montrent que dans une solution de lactate à 20 mM, les nanohybrides consomment 9 mM de lactate en une heure.
Capture du LPS : Grâce aux analyses de diffusion dynamique de la lumière (DLS) et de calorimétrie isotherme (ITC), il a été confirmé que les interactions électrostatiques provoquent la formation d’un complexe entre le P[5]A et le LPS, inhibant efficacement la production de lactate inflammatoire.
Protection de la barrière endothéliale : Sur un modèle de cellules endothéliales, les nanohybrides réduisent la perméabilité vasculaire en stabilisant l’expression de la VE-cadhérine et en diminuant les niveaux de lactate.
Principaux résultats
Réduction des niveaux de lactate et de LPS : Après injection intraveineuse des lox@hmno2-p[5]a, les niveaux de lactate dans le sang des souris atteintes de septicémie ont diminué de 52,2 % en 48 heures, tandis que les niveaux de LPS ont baissé de 65 %.
Suppression de la réponse inflammatoire : Les facteurs inflammatoires tels que TNF-α et IL-6 ont été significativement réduits, entraînant une réduction des lésions tissulaires et une amélioration du taux de survie des souris (porté à 100 %).
Récupération multiorgane : Les analyses histologiques montrent une diminution marquée de l’infiltration des cellules inflammatoires et une restauration de la structure normale des tissus.
Signification et points forts de l’étude
Importance scientifique
Cette étude apporte de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathogènes de la septicémie en mettant en évidence le rôle central du lactate dans la perte d’intégrité de la barrière endothéliale. Elle ouvre également la voie à des applications dans d’autres maladies métaboliques, telles que le cancer.
Valeur appliquée
La stratégie du “double pipeline d’élimination du lactate” démontre un fort potentiel pour modérer les réponses inflammatoires des patients atteints de septicémie. Elle pourrait également servir de base au développement de nanomédicaments innovants et moins toxiques.
Points forts techniques
L’intégration du P[5]A comme molécule fonctionnelle et la stratégie catalytique basée sur H2O2 soulignent l’avant-garde et le caractère interdisciplinaire de cette recherche, ouvrant de nouvelles applications pour les nanomatériaux en médecine.
Conclusion
Grâce à sa stratégie novatrice de “double pipeline d’élimination du lactate”, cette recherche a démontré le potentiel des nanohybrides pour traiter efficacement la septicémie. Elle fournit non seulement une nouvelle direction pour des thérapies anti-inflammatoires et de protection endothéliale, mais illustre également l’avancée de la nanomédecine dans le traitement des maladies systémiques complexes. Le succès de cette étude offre une base prometteuse pour explorer des approches thérapeutiques similaires contre d’autres troubles métaboliques, répondant ainsi à des problématiques de santé mondiale.