Étude sur le mécanisme de régulation des modifications des histones par la 5-hydroxytryptamine pour favoriser la métastase hépatique

Contexte académique

La métastase est l’une des principales causes de décès chez les patients atteints de cancer, en particulier lorsqu’elle se produit dans des organes viscéraux tels que le foie (métastase hépatique). Les tumeurs neuroendocrines (neuroendocrine tumors, NETs) sont une catégorie de tumeurs à fort potentiel métastatique, dont les cancers neuroendocrins de la prostate (neuroendocrine prostate cancer, NEPC) et les cancers du poumon à petites cellules (small cell lung cancer, SCLC), qui présentent un taux élevé de métastases hépatiques et un pronostic très mauvais. Bien que des progrès aient été réalisés dans l’étude des mécanismes de métastase, le rôle des interactions entre les neurotransmetteurs et les cellules immunitaires dans la promotion de la métastase reste mal compris.

La 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur important dont on a découvert récemment qu’elle joue un rôle crucial dans la progression du cancer. Par exemple, la 5-HT peut stimuler la prolifération et l’invasion des cellules tumorales. Cependant, il n’est pas encore clair si la 5-HT promeut la métastase en modulant les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral, comme les neutrophiles. Les pièges extracellulaires des neutrophiles (neutrophil extracellular traps, NETs) sont des structures en réseau composées d’ADN et de protéines antimicrobiennes libérées par les neutrophiles, initialement utilisées pour éliminer les pathogènes, mais récemment découvertes pour promouvoir la métastase en attirant les cellules tumorales circulantes ou en activant les cellules tumorales dormantes.

Ainsi, cette étude vise à explorer si la 5-HT peut induire la formation de NETs en modifiant les histones des neutrophiles, favorisant ainsi la métastase hépatique des tumeurs neuroendocrines.

Source de l’article

Cet article a été co-rédigé par Kaiyuan Liu, Yingchao Zhang et de nombreux autres chercheurs issus d’institutions telles que Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Renji Hospital et Shanghai Cancer Institute. Il a été publié en 2025 dans le Journal of Clinical Investigation (JCI) sous le titre « 5-ht orchestres la sérotonylation et la citrullination des histones pour stimuler les pièges extracellulaires des neutrophiles et la métastase hépatique ».

Méthodologie et résultats

1. Rôle des neutrophiles et des NETs dans la métastase hépatique du NEPC

L’équipe de recherche a d’abord analysé le jeu de données SU2C prostate cancer à l’aide d’un outil d’analyse multi-omique IOBR, révélant que le niveau d’infiltration des neutrophiles dans les métastases hépatiques est significativement plus élevé que dans d’autres sites de métastases. Des analyses supplémentaires avec des modèles de souris (modèle de métastase hépatique du NEPC) ont confirmé que les métastases précoces du foie contiennent une grande quantité de neutrophiles infiltrants et de NETs formés.

Les expériences ont montré que la formation de NETs stimule la migration et l’adhésion des cellules NEPC, tandis que le traitement avec DNase I (une enzyme qui dégrade les NETs) réduit considérablement le nombre de foyers de métastases et prolonge la survie des souris. Ces résultats suggèrent que les neutrophiles et les NETs jouent un rôle important dans la métastase hépatique du NEPC.

2. La 5-HT sécrétée par le NEPC stimule la formation de NETs et la métastase hépatique

L’équipe de recherche a découvert que les cellules NEPC expriment fortement l’enzyme de synthèse de la 5-HT TPH1 et sécrètent de grandes quantités de 5-HT. Des expériences in vitro ont montré que la 5-HT induit significativement la formation de NETs chez les neutrophiles de souris et d’humains. Des expériences ultérieures ont révélé que les cellules NEPC avec un gène TPH1 frappé ne peuvent pas efficacement induire la formation de NETs, mais que le complément de 5-HT peut restaurer cette fonction.

Dans les modèles de souris, les cellules NEPC avec un gène TPH1 frappé montrent une capacité de métastase hépatique significativement réduite, qui peut être inversée par le complément de 5-HT. Ces résultats indiquent que la 5-HT sécrétée par le NEPC favorise la métastase hépatique en induisant la formation de NETs.

3. La sérotonylation des histones H3Q5ser médiationnée par TGM2 stimule la formation de NETs

L’équipe de recherche a approfondi l’exploration du mécanisme moléculaire par lequel la 5-HT induit la formation de NETs. Ils ont découvert que la 5-HT, après avoir pénétré les neutrophiles via le transporteur de sérotonine (serotonin transporter, SERT), est catalysée par la transglutaminase 2 (transglutaminase 2, TGM2) pour sérotonyliser la 5ème résidu glutamine de l’histone H3 (H3Q5ser), ce qui favorise la décondensation de la chromatine (chromatin decondensation) et la formation de NETs.

Les expériences ont montré que les inhibiteurs de TGM2 ou de SERT, comme la fluoxétine (fluoxetine), inhibent significativement la sérotonylation de H3Q5ser et la formation de NETs induites par la 5-HT. De plus, les neutrophiles de souris avec un gène TGM2 frappé ne peuvent pas former efficacement des NETs. Ces résultats confirment que la sérotonylation des histones H3Q5ser médiationnée par TGM2 joue un rôle clé dans la formation de NETs.

4. Synergie entre TGM2 et PAD4 dans la régulation des modifications des histones

L’équipe de recherche a également découvert que H3Q5ser et la citrullination des histones (histone citrullination, H3cit) présentent un effet de renforcement mutuel. PAD4 est l’enzyme clé qui catalyse la H3cit, et TGM2 et PAD4 peuvent former une liaison physique pour favoriser conjointement la sérotonylation et la citrullination des histones. Les expériences ont montré que l’inhibition de TGM2 ou de PAD4 entraîne une diminution des niveaux de ces deux modifications d’histones et inhibe la formation de NETs.

Des expériences in vitro et des analyses génomiques (comme CUT&Tag sequencing) ont révélé une colocalisation significative de H3Q5ser et H3cit dans le génome, et une co-régulation commune des gènes liés à la formation de NETs.

5. Valeur thérapeutique potentielle de la cible du signal de 5-HT

L’équipe de recherche a constaté que l’inhibiteur de SERT, la fluoxétine (Zoloft), peut inhiber efficacement la métastase hépatique du NEPC, du SCLC et du cancer thyroïdien médullaire (medullary thyroid cancer). Dans les modèles de souris, la fluoxétine a réduit significativement le nombre de foyers de métastases et a inhibé la sérotonylation de H3Q5ser et la formation de NETs.

Conclusion et signification

Cette étude révèle que la 5-HT induit la sérotonylation des histones médiationnée par TGM2 et la citrullination des histones médiationnée par PAD4 pour stimuler la formation de NETs par les neutrophiles, favorisant ainsi la métastase hépatique des tumeurs neuroendocrines. Cette découverte non seulement élargit notre compréhension du rôle des neurotransmetteurs dans la métastase du cancer, mais offre également de nouvelles perspectives pour des stratégies thérapeutiques ciblant le signal de 5-HT.

Points forts de l’étude

1. Découverte innovante : première démonstration du mécanisme par lequel la 5-HT induit la formation de NETs en modifiant les histones pour promouvoir la métastase.
   
2. Interdisciplinarité : combinaison de la neurobiologie, de l’immunologie et de l’épigénétique pour offrir une nouvelle perspective sur l’étude de la métastase.
   
3. Potentiel clinique : la fluoxétine, un antidépresseur approuvé par la FDA, a montré un potentiel pour inhiber la formation de NETs et la métastase, fournissant une base importante pour le réemploi des médicaments (drug repurposing).
   

Informations supplémentaires de valeur

Cette étude suggère également que la synergie entre TGM2 et PAD4 pourrait jouer un rôle important dans d’autres maladies, comme la maladie d’Alzheimer, méritant des recherches supplémentaires. De plus, les outils d’analyse multi-omiques développés par l’équipe de recherche et la technologie CUT&Tag sequencing fournissent un soutien méthodologique important pour l’étude épigénétique.

Cette étude ne révèle pas seulement de nouveaux mécanismes de métastase hépatique des tumeurs neuroendocrines, mais fournit également une base importante pour le développement de nouvelles stratégies antitumorales.