Analyse protéomique orthogonale identifie l’axe PA2G4-MYC comme cible thérapeutique dans la leucémie aiguë myéloïde 3q26

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une tumeur maligne hautement hétérogène et agressive. En particulier, le sous-type LAM avec l’anomalie chromosomique 3q26 a un mécanisme pathogénique complexe et manque de stratégies thérapeutiques ciblées efficaces. Pour relever ce défi, Matteo Marchesini et al. ont mené une analyse protéomique et génomique multidimensionnelle visant à révéler le potentiel thérapeutique des cibles dans le LAM 3q26, les résultats de la recherche étant publiés dans la revue Nature Communications.

Contexte de la recherche

Au cours des vingt dernières années, les progrès rapides des techniques moléculaires ont considérablement modifié les perspectives de traitement pour les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. Cependant, les progrès cliniques restent limités pour les patients atteints de sous-types hautement agressifs, rares ou de maladies récurrentes et réfractaires. Pour ces sous-types de LAM, en particulier ceux induits par des facteurs de transcription anormalement activés, il n’existe actuellement aucun traitement reproductible efficace. Ces facteurs de transcription (FT) ont longtemps été considérés comme “non médicamentables”, mais les développements récents ont ouvert de nouvelles voies pour les cibler.

Le sous-type LAM 3q26 est particulièrement mortel en raison de la surexpression du gène EVI1/MEECOM. Ces patients sont généralement résistants à la chimiothérapie traditionnelle et ont un taux de survie globale extrêmement faible. Bien que des stratégies d’inhibition basées sur les petites molécules, l’épigénétique et le métabolisme aient montré un potentiel dans les modèles précliniques, l’optimisation de l’approche thérapeutique ciblant EVI1 est toujours en cours.

L’objectif de cette étude était d’identifier un médiateur de la réponse aux HDACi qui pourrait être une cible thérapeutique dans le LAM 3q26, et d’approfondir les mécanismes par lesquels les HDACi ciblent et inhibent EVI1.

Source de la recherche

Cette recherche a été menée par Matteo Marchesini, Andrea Gherli, Elisa Simoncini et d’autres chercheurs d’institutions telles que l’Université de Parme. L’article a été publié dans la revue Nature Communications en 2024.

Processus de recherche

Conception et méthodes expérimentales

L’étude a systématiquement identifié l’importance de l’axe PA2G4-MYC dans le LAM 3q26 par un criblage à petites molécules en plusieurs étapes, une analyse du profil d’expression génique et une analyse protéomique.

1. Criblage à petites molécules :

   • Environ 5292 petites molécules, y compris des dérivés naturels, ont été criblées.
   • Les lignées cellulaires LAM Molm1 et UCSD/AML1 ont été traitées et leurs données d’inhibition de la prolifération cellulaire ont été extraites.

2. Analyse du profil d’expression génique :

   • L’expression d’EVI1 a été régulée à la baisse par interférence ARN pour redéfinir la signature transcriptionnelle d’EVI1.
   • Des petites molécules ont été identifiées dans des ensembles de données publics (comme CMap) comme ayant un potentiel d’inhibition d’EVI1.

3. Analyse protéomique :

   • Les complexes protéiques associés à la chromatine d’EVI1 ont été isolés et identifiés par immunoprécipitation rapide des modifications d’histones endogènes suivie d’une analyse par spectrométrie de masse (RIME).
   • Le rôle de PA2G4 dans la signalisation d’EVI1 a été élucidé.

Analyse des données et résultats

Les résultats de l’étude ont révélé l’effet inhibiteur puissant des HDACi sur EVI1 et ont établi le potentiel de PA2G4 comme cible d’intervention.

1. Résultats du criblage à petites molécules :

   • Le criblage a révélé que les HDACi (comme AR-42, bélionostat, etc.) inhibaient significativement la prolifération des cellules LAM surexprimant EVI1.
   • Dans un contre-criblage, les HDACi ont également montré un effet significatif sur les lignées cellulaires LAM surexprimant EVI1, indiquant la sensibilité d’EVI1 aux HDACi.

2. Identification de la signature transcriptionnelle d’EVI1 :

   • 1428 gènes associés à EVI1 ont été redéfinis à partir du profil d’expression génomique.
   • Dans des ensembles de données de perturbations chimiques et génétiques à plus grande échelle, les HDACi ont été identifiés à plusieurs reprises comme principaux composés associés à l’état d’inhibition d’EVI1.

3. Découvertes protéomiques :

   • L’analyse RIME a identifié des complexes protéiques co-transcrits avec EVI1, parmi lesquels PA2G4 s’est avéré être un médiateur clé.
   • L’inhibition de PA2G4 par de petites molécules a entraîné une diminution significative des niveaux de protéines EVI1 et MYC, suggérant un rôle clé de PA2G4 dans la signalisation d’EVI1 et de MYC.

Validation clinique

L’effet thérapeutique des HDACi a en outre été validé dans des échantillons de moelle osseuse de patients LAM 3q26 et des modèles de souris.

1. Tests sur des échantillons de patients :

   • Dans des conditions cliniques sévères, les HDACi tels que AR-42, bélionostat et entinostat ont montré une inhibition significative de l’activité des cellules LAM dans des systèmes 2D et 3D.
   • Les HDACi ont considérablement réduit l’expression d’EVI1 et de ses protéines cibles en aval, induisant ainsi l’apoptose cellulaire.

2. Tests sur des modèles animaux :

   • Dans un modèle pdlx de LAM 3q26, WS6 (un inhibiteur sélectif de PA2G4) a significativement inhibé la croissance des cellules LAM.
   • Les expériences in vivo ont montré que WS6 inhibait la tumorigénèse en réduisant l’expression d’EVI1 et de MYC.

Conclusions et importance

Valeur scientifique et applications

1. Valeur scientifique :

   • Cette étude a révélé le rôle clé de l’axe PA2G4-MYC dans le LAM 3q26, fournissant de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathologiques.
   • L’étude a établi le potentiel des HDACi pour une thérapie ciblant EVI1, enrichissant les stratégies thérapeutiques contre le LAM.

2. Applications :

   • L’identification de PA2G4 comme cible thérapeutique potentielle fait progresser la médecine de précision pour le LAM.
   • Les résultats soutiennent l’application des HDACi en association pour le traitement des patients atteints de LAM 3q26, ouvrant de nouvelles possibilités cliniques.

Points forts de la recherche

1. Découvertes majeures :

   • PA2G4 est un régulateur clé de la signalisation d’EVI1 et de MYC, première découverte importante dans le LAM 3q26.
   • Les HDACi ont montré une efficacité remarquable dans l’inhibition d’EVI1.

2. Nouveauté :

   • Une approche multidimensionnelle combinant génomique et protéomique a été adoptée, explorant de nouveaux cadres expérimentaux et théoriques pour le traitement du LAM.
   • Les résultats apportent non seulement un nouvel espoir pour le traitement du LAM, mais ouvrent également la voie à des recherches futures dans des domaines connexes.

Les résultats de cette étude fournissent non seulement une base théorique pour le traitement personnalisé des patients atteints de LAM 3q26, mais ouvrent également la voie à de futures recherches dans des domaines connexes.