Réalisation d’une résection pulmonaire précise et sécurisée grâce à une imagerie de fluorescence proche infrarouge à double canal visualisant les marges tumorales

Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde. Selon les statistiques, depuis l’utilisation du dépistage par tomodensitométrie, le taux de détection précoce du cancer du poumon a considérablement augmenté, entraînant une baisse significative du taux de mortalité. Des études ont montré qu’au cours des dernières années, l’incidence du cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) au stade précoce a considérablement augmenté, le taux de survie à 3 ans passant de 21% à 31%. Pour les patients atteints de NSCLC au stade précoce ou avec une fonction pulmonaire altérée, une résection limitée et précise comme la résection segmentaire pulmonaire peut non seulement améliorer le taux de survie global, mais aussi mieux préserver la fonction pulmonaire. La clé du succès de la résection segmentaire pulmonaire réside dans l’identification simultanée peropératoire des tissus cancéreux et de la surface des segments pulmonaires. Cependant, en raison de signaux de fond élevés et de la faible stabilité sérique des sondes d’imagerie, l’identification précise des marges chirurgicales reste un défi.

Cette étude a examiné une nouvelle approche utilisant une technique d’imagerie de fluorescence proche infrarouge à double canal, combinant des colorants fluorescents ciblant les tumeurs et les segments pulmonaires de différentes couleurs avec une bonne stabilité physicochimique et une clairance rénale, permettant ainsi une résection segmentaire pulmonaire précise et sécurisée. L’article a été publié dans l’International Journal of Surgery, et la recherche a été réalisée en collaboration par des chercheurs de départements de chirurgie thoracique de l’Université Guro Hospital, du Massachusetts General Hospital Center for Systemic Imaging, de l’Université de Pharmacie de Shenyang, entre autres. Les auteurs principaux incluent Ok Hwa Jeon, Kai Bao, Kyungsu Kim, et les auteurs correspondants sont Hak Soo Choi de la Harvard Medical School et Hyun Koo Kim de l’Université Nationale de Corée.

Contexte et objectifs de la recherche

La résection segmentaire pulmonaire est une résection limitée recommandée pour les patients atteints d’un cancer du poumon très précoce ou avec une fonction altérée, car elle minimise l’ablation des tissus normaux. Cependant, il est très difficile de détecter avec précision les tumeurs et d’identifier simultanément la surface des segments pulmonaires pendant l’intervention. Les auteurs de cette étude ont cherché à résoudre ce problème en développant une nouvelle technique d’imagerie de fluorescence proche infrarouge à double canal, permettant une visualisation claire en couleurs différentes pendant l’opération, afin d’améliorer le taux de réussite chirurgicale et de réduire le taux de récidive.

Méthodes de recherche

Conception de l’étude

L’étude a utilisé des modèles animaux de tumeurs sur des souris, des lapins et des chiens, développé des colorants fluorescents proche infrarouge à 700 nm et 800 nm, et évalué leur biodistribution, leur capacité de ciblage tumoral ainsi que leurs propriétés optiques et biologiques in vitro et in vivo. L’étude comportait les étapes suivantes :

1. Développement et caractérisation des colorants fluorescents :

   • Synthèse chimique conventionnelle du conjugué crgdyk avec zw800-PEG (crgd-zw800-PEG) et évaluation de ses propriétés physicochimiques, de son affinité de liaison aux protéines plasmatiques et de sa cytotoxicité.
   • Développement du zw700-1c émettant à 700 nm pour une utilisation combinée avec le colorant fluorescent 800 nm.

2. Expériences cellulaires :

   • Évaluation de la capacité de ciblage cellulaire et de l’internalisation des colorants fluorescents dans les lignées cellulaires de NSCLC, et détection des niveaux d’expression de l’intégrine αvβ3 dans les tissus tumoraux et les tissus témoins.

3. Expériences animales :

   • Évaluation de la biodistribution, de la pharmacocinétique et des caractéristiques d’élimination du crgd-zw800-PEG par injection intraveineuse dans des modèles animaux de tumeurs.
   • Optimisation de la dose et du temps optimaux en fonction de la localisation tumorale et des doses, et évaluation finale de la capacité d’identification des faces de segments sur le modèle canin.

Sujets de l’étude

• Échantillons cellulaires : Utilisation de lignées cellulaires de NSCLC pour les expériences cellulaires in vitro ; analyse de l’expression de l’intégrine αvβ3 dans les tissus cancéreux de patients et les tissus normaux témoins pour valider la spécificité de ciblage.
• Échantillons animaux : Utilisation de souris, lapins et chiens comme modèles expérimentaux in vivo pour évaluer la spécificité de ciblage et la biodistribution des colorants fluorescents.

Résultats

Propriétés physicochimiques et optiques

• Le crgd-zw800-PEG synthétisé chimiquement présente d’excellentes propriétés de solubilité dans l’eau et de stabilité sérique, ainsi qu’un déplacement vers le rouge des longueurs d’onde d’émission optique, le rendant approprié pour les systèmes d’imagerie de fluorescence proche infrarouge utilisés dans les salles d’opération.
• Le crgd-zw800-PEG montre une excellente spécificité cible avec un rapport tumeur/fond (TBR) élevé. Par rapport à la sonde proche infrarouge approuvée par la FDA, l’ICG (indocyanine green), le crgd-zw800-PEG présente une meilleure spécificité de ciblage et une meilleure solubilité dans la plupart des solvants.

Résultats cellulaires

• Les expériences cellulaires in vitro montrent que le crgd-zw800-PEG présente une excellente capacité de liaison dans les cellules de NSCLC surexprimant l’intégrine αvβ3, avec une faible toxicité dans les cellules non tumorales.
• Les résultats indiquent que dans 61 échantillons de patients atteints de NSCLC, l’expression de l’intégrine αvβ3 est significativement plus élevée dans les tissus cancéreux que dans les tissus normaux, avec une forte expression dans l’adénocarcinome pulmonaire et le carcinome épidermoïde pulmonaire, démontrant l’efficacité et l’applicabilité clinique du ciblage par le crgd-zw800-PEG.

Résultats animaux

• Dans le modèle tumoral murin, l’injection de crgd-zw800-PEG montre une excellente spécificité de ciblage tumoral et des caractéristiques d’élimination, avec un TBR significativement plus élevé que l’ICG et le zw800-PEG, ainsi qu’une plus longue demi-vie dans le sang.
• Dans le modèle tumoral VX2 du lapin, une dose de 0,1 mg/kg de crgd-zw800-PEG atteint un signal de ciblage tumoral optimal et présente une valeur TBR élevée.
• Dans le modèle canin, l’injection intraveineuse de 0,3 mg/kg de zw700-1c et de zw800-PEG permet une bonne identification des faces des segments pulmonaires, avec une durée de signal plus longue, convenant à un guidage peropératoire.

Conclusions de l’étude

Cette étude a développé une nouvelle technique d’imagerie de fluorescence proche infrarouge à double canal, combinant l’agent de pool sanguin zw700-1c et l’agent ciblant les tumeurs crgd-zw800-PEG, permettant l’identification simultanée des tumeurs et des surfaces des segments pulmonaires, offrant ainsi une nouvelle solution pour une résection segmentaire pulmonaire précise et sécurisée. Cette méthode non seulement réduit le temps opératoire et le taux de récidive, mais augmente également le taux de survie des patients cancéreux. Elle pourrait avoir une valeur d’application clinique significative à l’avenir, en particulier pour l’exérèse guidée par l’imagerie dans la chirurgie du cancer du poumon.

Importance et applications potentielles

Cette étude ne résout pas seulement le problème d’identification simultanée des tumeurs et des surfaces des segments pulmonaires lors de la résection segmentaire pulmonaire, mais démontre également pour la première fois une spécificité de ciblage tumoral plus élevée et une durée de signal plus longue grâce à l’imagerie de fluorescence proche infrarouge à double canal, offrant une nouvelle perspective et une nouvelle technologie pour la navigation peropératoire par imagerie clinique à l’avenir.

Grâce à la technique développée dans cette étude, la visualisation peropératoire des tumeurs et des segments pulmonaires peut grandement améliorer la précision et la sécurité de la chirurgie, réduire le taux de récidive post-opératoire des patients et augmenter leur taux de survie. De plus, comme l’imagerie de fluorescence proche infrarouge à double canal a de vastes perspectives d’applications, elle pourrait non seulement être utilisée dans la chirurgie du cancer du poumon, mais aussi dans d’autres types d’interventions chirurgicales.