Immunologie du cancer

La voie de signalisation lactate-SREBP2 entraîne la maturation des cellules dendritiques tolérantes et favorise la progression du cancer

Introduction

Dans le contexte du cancer, les cellules dendritiques conventionnelles (DCs) jouent un rôle crucial dans l’immunité antitumorale. Cependant, le cancer a développé des mécanismes pour rendre les DCs inefficaces dans le microenvironnement tumoral (TME), et ces mécanismes ne sont pas encore entièrement compris. Cette étude identifie CD63 comme un marqueur de surface spécifique, révélant une migration des cellules dendritiques régulatrices matures (mregDCs) vers les ganglions lymphatiques drainants la tumeur et inhibant la présentation croisée des antigènes par les DCs, tout en favorisant la différenciation des cellules T auxiliaires de type 2 (Th2) et des cellules T régulatrices (Tregs). Les études transcriptionnelles et métaboliques ont montré que les fonctions des mregDCs reposent sur la voie de biosynthèse du mévalonate (MVA) et son facteur de transcription dominant SREBP2. Cette recherche a découvert que le lactate d’origine mélanique active SREBP2 dans les DCs tumorales, favorisant ainsi la formation des mregDCs. En utilisant le silence génétique spécifique aux DCs et l’inhibition pharmacologique de SREBP2, il a été démontré que cela active les cellules T CD8+ antitumorales et inhibe la progression du mélanome. Cette étude suggère que par la voie de signalisation lactate-SREBP2, les tumeurs peuvent promouvoir le développement et la fonction des CD63+ mregDCs, suggérant que cette voie pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour surmonter la tolérance immunitaire dans le TME.

Source

Cette étude a été coécrite par Michael P. Plebanek, Yue Xue, Y-Van Nguyen, Nicholas C. Devito, Xueying Wang, Alisha Holtzhausen, Georgia M. Beasley, Balamayooran Theivanthiran, et Brent A. Hanks, les auteurs étant affiliés respectivement à la faculté de médecine de l’Université Duke, au département de pharmacologie et de biologie du cancer, à l’Institut de recherche sur le cancer de Duke, au Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’Université de la Caroline du Nord à Chapel Hill, et au département de chirurgie de l’Université Duke. L’article a été publié dans la revue Science Immunology le 10 mai 2024.

Processus de recherche

Identification des populations de cellules dendritiques

L’étude a utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) pour analyser les cellules dendritiques (DCs) dans un modèle de souris transgénique de mélanome BrafV600EPten-/-. Cela a révélé une population de DCs riche en gènes impliqués dans l’immunorégulation et les voies de biosynthèse du MVA. Les cellules ont été isolées à partir des ganglions lymphatiques drainants la tumeur (TDLNs), des ganglions lymphatiques non drainants (NDLNs) et des ganglions lymphatiques non liés à la tumeur (groupe de contrôle), et ont été soumises à une séparation par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) et à une analyse scRNA-seq. Par la classification non supervisée, les sous-groupes CDC1, CDC2 et mregDCs ont été identifiés. Le sous-ensemble de mregDCs a montré une surexpression des gènes d’immunosuppression et des gènes de la voie de biosynthèse du MVA dirigée par SREBP2.

Identification du marqueur CD63

L’étude a ensuite confirmé CD63 comme un marqueur de surface spécifique des mregDCs par cytométrie en flux et par réaction en chaîne par polymérase en temps réel quantitatif (qRT-PCR). Les CD63+ mregDCs étaient associés à une expression de CD172a, un marqueur de CDC2, plus élevée qu’à celle de XCR1, un marqueur de CDC1. Par des quantifications par cytométrie en flux de l’expression des CD63+ mregDCs pendant la progression tumorale, il a été observé une accumulation dans les TDLNs, corrélée négativement avec la fréquence des CDC1s.

Analyse fonctionnelle d’immunorégulation

Des expériences de co-culture et des analyses par cytométrie en flux ont montré que les CD63+ mregDCs présentent une capacité réduite à stimuler des réponses des cellules T CD8+ spécifiques de l’antigène, par rapport aux CD63- DCs. Cependant, elles sont capables de présenter directement le peptide SIINFEKL et d’activer les cellules T OT-I. D’autres expériences ont montré que les CD63+ mregDCs inhibent la présentation croisée des antigènes par les DCs adjacentes via des médiateurs solubles. En outre, les CD63+ mregDCs ont démontré une capacité significative à favoriser la différenciation des Th2 et Treg via un mécanisme dépendant de l’IDO1.

Voie de maturation et caractéristiques métaboliques

Grâce à une analyse à haute résolution, les mregDCs ont été subdivisées en mregDC1s et mregDC2s, partageant respectivement des caractéristiques transcriptionnelles similaires avec les CDC1s et CDC2s. L’analyse par CITE-seq a montré que les mregDCs sont présentes à la fois dans les TDLNs et les tumeurs, présentant des états transcriptionnels soit de CDC1, soit de CDC2. Utilisant une méthode de mesure du métabolisme énergétique monocellulaire (SCENITH), l’étude a découvert que les mregDCs montrent des niveaux plus élevés d’oxydation des acides gras (FAO) et de génération d’énergie comparés aux CDC1s et CDC2s. D’autres vérifications ont montré qu’un traitement pharmacologique inhibant SREBP2 ou le silence du gène Srebf2 résulte en une diminution des mregDCs, inhibant la progression du mélanome.

Validation sur des modèles tumoraux humains

En utilisant la microscopie à fluorescence et l’analyse scRNA-seq, l’étude a identifie les CD63+ mregDCs dans les tissus des ganglions lymphatiques de patients atteints de mélanome. Ce groupe de DCs est riche en gènes de l’homéostasie du cholestérol, et l’analyse transcriptomique spatiale montre que les CD63+ mregDCs sont principalement localisées à proximité des cellules T CD4+ et des Tregs dans les ganglions lymphatiques sentinelles.

Conclusion

Cette étude démontre que par la voie de signalisation lactate-SREBP2, les tumeurs peuvent promouvoir la génération et la fonction des CD63+ mregDCs dans le TME, inhiber la présentation croisée des antigènes et favoriser la différenciation des Tregs et des Th2, établissant ainsi un environnement de tolérance immunitaire. L’inhibition pharmacologique de SREBP2 et le silence génétique offrent un potentiel pour renverser l’évasion immunitaire dépendante des mregDCs et inhiber la progression tumorale, suggérant que cette voie est une cible potentielle pour surmonter la résistance à l’immunothérapie du cancer.