Rapport : Rôle intrinsèque de la protéine de lecture m6A YTHDF2 dans la régulation de l’évasion immunitaire tumorale

Introduction

Ces dernières années, l’immunothérapie est devenue un sujet d’actualité dans le domaine du traitement des tumeurs, car elle peut surmonter les barrières d’immunosuppression ou renforcer l’immunité antitumorale existante. Cependant, malgré les succès des stratégies actuelles, la résistance des patients à l’immunothérapie reste courante en raison des mécanismes d’évasion immunitaire des tumeurs. Les cellules tumorales possèdent une capacité intrinsèque à créer un microenvironnement suppressif par divers mécanismes, échappant ainsi à la surveillance immunitaire, ce qui limite l’efficacité des immunothérapies existantes.

Des études ont révélé que les cellules tumorales réussissent l’évasion immunitaire grâce au reprogrammation épigénétique. Des analyses multi-omiques ont montré que la reprogrammation épigénétique de RUNX3 dans les cellules tumorales favorise l’infiltration des lymphocytes T CD8+ et atténue leur épuisement. De plus, le complexe de régulation des histones PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) a été rapporté comme bloquant la présentation antigénique médiée par le CMH-I, favorisant ainsi l’évasion des tumeurs face aux lymphocytes T. L’inhibition de la méthylation de l’ADN peut induire l’expression des interférons de type I et la régression tumorale. Ces études suggèrent que les cellules tumorales échappent à la surveillance immunitaire au niveau épigénétique par des modifications des histones ou de la méthylation de l’ADN. Cependant, il reste à explorer si et comment les modifications épigénétiques de l’ARN participent à l’évasion immunitaire.

Dans cette étude, nous avons découvert le rôle de YTHDF2 (protéine de la famille 2 du domaine YTH) dans la régulation de l’évasion immunitaire des cellules tumorales. YTHDF2 est une protéine de lecture du N6-méthyladénosine (m6A) connue pour intervenir dans la déstabilisation de l’ARNm modifié par m6A. Nous avons constaté que la perte de YTHDF2 dans les tumeurs inhibe leur croissance et prolonge la survie dans des modèles de tumeur immunocompétents.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée par Sai Xiao, Shoubao Ma, Baofa Sun, Wenchen Pu, Songqi Duan, Jingjing Han, Yaqun Hong, Jianying Zhang, Yong Peng, Chuan He, Ping Yi, Michael A. Caligiuri et Jianhua Yu. Ces auteurs sont affiliés à City of Hope National Medical Center, Nankai University, West China Hospital, Sichuan Agricultural University, University of Chicago et Third Affiliated Hospital of Chongqing Medical University. Cet article a été publié dans la revue « Science Immunology » le 31 mai 2024, sous le numéro d’article eadl2171.

Détails de l’étude

Méthodologie expérimentale

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour éliminer le gène YTHDF2 dans deux lignées cellulaires tumorales de souris : la lignée cellulaire de cancer du côlon MC38 et la lignée de mélanome exprimant l’ovalbumine (OVA) B16 (B16-OVA). L’analyse par immunobuvardage a révélé que la protéine YTHDF2 était complètement absente dans ces deux lignées, tandis que l’expression de YTHDF1 et YTHDF3 était inchangée. D’autres expériences ont montré que l’élimination de YTHDF2 n’affectait pas significativement la prolifération ou l’apoptose des cellules tumorales MC38 et B16-OVA in vitro, mais ralentissait considérablement la croissance tumorale chez les souris C57BL/6 immunocompétentes et prolongeait significativement leur survie.

Résultats principaux

Mécanisme d’évasion immunitaire

La perte de YTHDF2 favorise l’expression de CX3CL1, ce qui entraîne le recrutement et la polarisation des macrophages. Comparées aux cellules tumorales de type sauvage, les cellules déficientes en YTHDF2 exprimaient significativement plus de CX3CL1, favorisant ainsi le recrutement des macrophages. Ces macrophages, en présence d’IFN-γ produit par les lymphocytes T CD8+, sont polarisés en macrophages de type M1 (anticancer ou inflammatoires). Ces macrophages anticancer activent à leur tour les lymphocytes T CD8+ grâce à la présentation croisée des antigènes. De plus, les cellules tumorales dépourvues de YTHDF2 montrent une sensibilité accrue à la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ en réduisant le métabolisme glycolytique de la tumeur.

Dégradation autophagique médiée par IFN-γ

IFN-γ abaisse l’expression de YTHDF2 dans les tumeurs via la voie de dégradation autophagique, ce qui rend les cellules tumorales plus sensibles à la cytotoxicité médiée par les lymphocytes T CD8+. Les chercheurs ont également identifié un composé moléculaire capable de favoriser spécifiquement la dégradation de YTHDF2. Ce composé a montré des effets anticancéreux significatifs lorsqu’il est utilisé seul, et ses effets sont renforcés en combinaison avec des anticorps anti-PD-L1 ou anti-PD-1.

Conclusions de l’étude

En résumé, YTHDF2 semble être un régulateur intrinsèque de l’évasion immunitaire tumorale, représentant une cible prometteuse pour améliorer les immunothérapies contre le cancer.

Importance de l’étude

Cette étude révèle le rôle crucial de YTHDF2 dans l’évasion immunitaire des tumeurs, soulignant son inhibition du recrutement et de la polarisation des macrophages ainsi que de l’activité antitumorale des lymphocytes T CD8+. Ces propriétés permettent aux tumeurs de créer un microenvironnement permissif à l’immunosuppression, favorisant ainsi la progression tumorale. La suppression génétique ou l’inhibition pharmacologique de YTHDF2 favorise la polarisation des macrophages en phénotype M1 anticancer et améliore leur capacité de présentation croisée des antigènes en présence d’IFN-γ. Les lymphocytes T CD8+ et l’IFN-γ associé induisent la dégradation de YTHDF2 dans les tumeurs, augmentant la sensibilité des cellules tumorales à la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+.

Points forts de l’étude

1. YTHDF2 intrinsèque aux tumeurs : YTHDF2 non seulement inhibe le recrutement et la polarisation des macrophages anticancers, mais aussi l’effet antitumoral des lymphocytes T CD8+.
2. Dégradation autophagique médiée par IFN-γ : IFN-γ abaisse l’expression de YTHDF2 dans les tumeurs via la voie de dégradation autophagique, augmentant la sensibilité des cellules tumorales à la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+.
3. Nouveau composé moléculaire : Identification d’un nouveau composé moléculaire favorisant spécifiquement la dégradation de YTHDF2, montrant des effets anticancéreux significatifs, particulièrement améliorés en combinaison avec des thérapies anti-PD-L1 ou anti-PD-1.

Études futures

L’étude montre que les cellules tumorales dépourvues de YTHDF2 ont un métabolisme du glucose inférieur à celui des cellules tumorales de type sauvage. Cependant, les données de séquençage d’immunoprécipitation de l’ARN et de m6A suggèrent que YTHDF2 pourrait réguler indirectement les gènes métaboliques du glucose dans les tumeurs. Donc, YTHDF2 pourrait contrôler ces gènes métaboliques par d’autres mécanismes qu’il reste encore à élucider.

Conclusion

Cette étude révèle le rôle intrinsèque et central de la protéine de lecture m6A YTHDF2 dans l’évasion immunitaire des tumeurs. Notre travail souligne que YTHDF2 est une cible attrayante non seulement dans les cellules immunitaires mais aussi dans les cellules tumorales. Enfin, nous avons identifié df-a7 comme un petit composé moléculaire sûr, efficace et potentiellement médicamenteux pour cibler YTHDF2.

Les résultats de cette étude fournissent non seulement une nouvelle perspective sur les mécanismes d’évasion immunitaire des tumeurs, mais aussi de nouveaux potentiels cibles pour le développement de l’immunothérapie contre le cancer.