Étude de l’efficacité de l’Erdafitinib chez les patients atteints de tumeurs avec mutations ou fusions du FGFR

Ce rapport académique est basé sur l’article scientifique intitulé « Phase II Study of Erdafitinib in Patients with Tumors with Fibroblast Growth Factor Receptor Mutations or Fusions: Results from the NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol K2 », et présente le contexte académique, les objectifs, la méthodologie, les résultats et les conclusions de cette étude.

Contexte académique

La famille des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) comprend quatre récepteurs tyrosine kinase transmembranaires (FGFR1-4). Ces récepteurs sont activés par plus de 20 ligands de facteur de croissance des fibroblastes (FGF) connus, initiant une cascade de signalisation cruciale pour la prolifération cellulaire, la survie, l’angiogenèse et la différenciation. Des anomalies des FGFR1-4, y compris des mutations génétiques (telles que les variations de nucléotides uniques (SNVs)), des amplifications du nombre de copies, des réorganisations ou des fusions génétiques, ont été découvertes dans environ 5%-10% de tous les cancers humains. L’article discute de l’Erdafitinib, le premier inhibiteur du FGFR approuvé pour les patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique présentant des mutations du gène FGFR3 ou des fusions des gènes FGFR2/FGFR3. En plus de l’Erdafitinib, deux autres inhibiteurs du FGFR, Pemigatinib et Infigratinib, ont été approuvés pour les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique.

Source de l’article

Cet article est co-signé par plusieurs chercheurs issus de réputés centres de recherche tels que Cedars-Sinai Medical Center, Dana Farber Cancer Institute et University of Washington. Il a été publié dans JCO Precision Oncology, le Journal of Clinical Oncology, et diffusé le 11 avril 2024.

Méthodologie de l’étude

Sélection des patients

Les participants étaient des patients adultes atteints de toute tumeur solide, à l’exclusion des cancers urothéliaux, des lymphomes ou des myélomes multiples. Les patients devaient avoir montré une progression après un traitement standard ou ne pas avoir de traitement standard disponible. Les critères d’inclusion détaillés comprenaient des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux appropriés, ainsi qu’une confirmation centrale des mutations FGFR1-4 ou des fusions FGFR1-3 dans les tumeurs. Les patients n’ayant jamais reçu de traitement inhibiteur ciblant le FGFR étaient inclus dans cette étude.

Caractéristiques des tumeurs

Les caractéristiques des tumeurs ont été évaluées par le panneau Oncomine Cancer, en utilisant la chimie Ampliseq et le séquenceur PGM pour détecter et rapporter 4066 variations géniques prédéfinies. Un panneau de séquençage de nouvelle génération comprenant 143 gènes a été utilisé pour détecter des SNVs, des indels, des amplifications et certaines fusions sélectionnées. Les tests de confirmation centralisés ont été menés pour tous les patients considérés éligibles selon les laboratoires externes.

Conception et évaluation de l’étude

Les patients ont été assignés selon un algorithme bien défini, appelé MATCHBox. L’Erdafitinib a été administré oralement à une dose fixe de 8 mg par jour, chaque cycle durant 28 jours. Le 15e jour du premier cycle, si le niveau de phosphate sérique était inférieur à 5,5 mg/dl et que les signes de toxicité étaient mitigés, la dose pouvait être augmentée à 9 mg le jour suivant. L’effet thérapeutique a été évalué selon les critères RECIST version 1.1, chaque deux cycles, jusqu’à progression de la maladie. La toxicité a été évaluée à l’aide des critères de terminologie commune pour les événements indésirables version 4.0 du National Cancer Institute.

Considérations statistiques

L’analyse principale a concerné les patients éligibles et ayant reçu le traitement, excluant ceux inclus sur la base de résultats de tests externes mais non confirmés par les tests MATCH centralisés. Les intervalles de confiance bilatéraux à 90 % ont été calculés pour chaque sous-protocole de traitement incluant le taux de réponse global (critère principal) et la proportion de patients survivants sans progression six mois après le début du traitement (critère secondaire).

Résultats de l’étude

Caractéristiques des patients et des tumeurs

Entre le 3 juillet 2018 et le 15 juillet 2019, 35 patients ont été recrutés, dont 25 ont été inclus dans l’analyse principale d’efficacité. La médiane d’âge était de 61 ans, et 52 % des patients avaient reçu trois lignes de traitement ou plus. Les échantillons de sang périphérique ont été confirmés par le test centralisé MATCH.

Efficacité

À la date limite des données, le 30 juin 2022, tous les 25 patients avaient arrêté le traitement de l’étude. L’analyse principale d’efficacité a montré un taux de réponse objective confirmé de 16 % (4 sur 25, intervalle de confiance à 90 % de 5.7 à 33.0). De plus, 7 patients ont connu une stabilisation de la maladie (SD) comme meilleure réponse confirmée. La médiane de survie sans progression (PFS) était de 3.6 mois, et la survie globale (OS) était de 11 mois. L’Erdafitinib était gérable, sans nouveaux signaux de sécurité observés.

Sécurité

34 patients traités par Erdafitinib ont été évalués pour la sécurité. Les événements indésirables de grade 1-2 les plus fréquents comprenaient la xérostomie (52.9 %), la diarrhée (50 %), la fatigue (47.1 %) et l’anémie (32.4 %). Les événements indésirables de grade 3 fréquents comprenaient les mucites (14.7 %) et la fatigue (2.9 %). Aucun événement indésirable de grade 4-5 lié au traitement n’a été signalé.

Biomarqueurs prédictifs

Une analyse exploratoire a révélé que des mutations concomitantes de BAP1 étaient associées à l’efficacité de l’Erdafitinib, tandis que des mutations de TP53, PTEN et PIK3CA étaient associées à une efficacité réduite.

Conclusion

L’étude a confirmé le potentiel thérapeutique de l’Erdafitinib dans plusieurs types de tumeurs solides présentant des mutations ou fusions du FGFR1-3, soutenant son utilisation dans les tumeurs solides en progression continue et son extension à des indications non approuvées.

Points forts de l’étude

1. Découverte importante : L’Erdafitinib a démontré une activité antitumorale dans diverses tumeurs solides, en particulier dans les tumeurs avec fusions FGFR2/3.
2. Innovation dans la méthodologie et le processus : L’utilisation de méthodes avancées de détection des caractéristiques tumorales, telles que le panneau Oncomine Cancer, et l’algorithme MATCHBox pour une répartition précise des patients.
3. Valeur appliquée : Fournit de nouvelles idées pour les futures méthodes de traitement de la résistance tumorale potentielle par l’Erdafitinib.

Cette étude permet de préciser davantage l’efficacité des inhibiteurs du FGFR dans différents cancers, offrant ainsi de solides données pour établir des stratégies de traitement personnalisées.