Étude sur l’agrégation de l’Annexin A11 et la pathologie de la TDP-43 dans les maladies neurodégénératives

Dans ce rapport de recherche publié dans Acta Neuropathologica, John L. Robinson et les chercheurs de l’Université de Pennsylvanie explorent le phénomène d’agrégation de l’Annexin A11 dans les maladies neurodégénératives, en particulier le type C de dégénérescence lobaire frontotemporale avec inclusions de TDP-43 (FTLD-TDP Type C). Cette étude est motivée par le fait que la protéine de liaison à l’ADN TAR 43 (TDP-43) est une protéine de liaison à l’ARN connue pour former des inclusions dans diverses maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et FTLD-TDP, tandis que le rôle de l’Annexin A11 n’a pas été étudié en détail dans les cas sporadiques de SLA et FTLD-TDP. Les chercheurs visent à explorer la relation entre TDP-43 et Annexin A11.

Contexte et objectif de l’étude

Le contexte de cette étude montre que la protéine TDP-43 régule principalement l’épissage dans le noyau cellulaire, mais dans le cytoplasme, elle coexiste avec des protéines telles que l’Annexin A11 dans les granules de ribonucléoprotéines (RNP). L’Annexin A11 peut ancrer ces granules de ribonucléoprotéines aux lysosomes pour leur transport le long des axones ou des dendrites. Cependant, jusqu’à présent, l’agrégation de l’Annexin A11 a été rapportée dans les variantes de la SLA, mais n’a pas été étudiée dans les cas sporadiques de SLA ou FTLD-TDP. Pour mieux comprendre l’interaction entre TDP-43 et Annexin A11 dans les maladies neurodégénératives, l’équipe de recherche a décidé d’entreprendre cette analyse approfondie.

Sources de l’étude

Les auteurs principaux de cet article incluent John L. Robinson, Eunran Suh, Yan Xu, tous affiliés au Centre de Recherche sur les Maladies Neurodégénératives de l’École de Médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie (Center for Neurodegenerative Disease Research, CNDR). L’étude a été soumise le 16 avril 2024, révisée le 9 juin 2024 et acceptée le 10 juin 2024. Cet article a été publié en ligne dans la revue Acta Neuropathologica.

Méthodologie de l’étude

Analyse génétique

L’étude a analysé les données génétiques de 822 cas de maladies neurodégénératives pour détecter des variantes rares de l’ANXA11. En utilisant le séquençage complet du génome et le séquençage de l’exome entier, ainsi que des outils informatiques pour filtrer les variantes pathogènes potentielles.

Études immunohistochimiques

L’étude a utilisé des techniques immunohistochimiques pour analyser 368 cas de maladies neurodégénératives afin d’identifier des agrégations d’Annexin A11. Les expériences immunohistochimiques ont impliqué le criblage de plusieurs régions cérébrales, y compris le cortex moteur, la moelle épinière et la région temporale médiale.

Analyse biochimique des protéines

En utilisant des tissus cérébraux post-mortem humains, les chercheurs ont procédé à une extraction séquentielle des protéines et ont analysé les protéines solubles et insolubles par immunobuvardage pour confirmer la relation entre l’agrégation d’Annexin A11 et TDP-43.

Résultats de l’étude

Agrégation d’Annexin A11 dans FTLD-TDP Type C

Parmi les 34 cas de FTLD-TDP Type C examinés, des agrégats d’Annexin A11 ont été trouvés dans tous les cas, montrant des morphologies et une distribution régionale très similaires aux inclusions de TDP-43. Les chercheurs ont démontré, par double immunofluorescence, que ces deux protéines montrent une forte colocalisation dans la majorité des cas.

Découvertes dans d’autres pathologies impliquant TDP-43

L’agrégation de l’Annexin A11 a également été observée dans un petit nombre d’autres types de pathologies TDP-43, y compris certains cas de SLA, FTLD-TDP types A et B, ainsi que LATE-NC. Bien que ces cas non-type C montrent une agrégation d’Annexin A11 relativement minime, ils possèdent une distribution et des formes semblables aux inclusions de TDP-43.

Cas spéciaux

L’étude a particulièrement rapporté deux variantes de l’ANXA11, y compris une variante connue p.G38R associée à la SLA et une nouvelle variante p.P75S. La variante p.G38R a montré une colocalisation d’Annexin A11 avec les agrégats de TDP-43, tandis que la variante p.P75S a démontré une agrégation d’Annexin A11 indépendante de TDP-43, provoquant une dégénérescence striatale et une vacuolisation sévères.

Résultats de l’analyse biochimique

L’analyse biochimique a révélé la présence de protéines Annexin A11 insolubles, complètes et tronquées dans les cas de FTLD-TDP type C et de variantes ANXA11. Ces découvertes révèlent des caractéristiques communes dans l’agrégation d’Annexin A11 et TDP-43 dans ces maladies.

Conclusions de l’étude

L’étude démontre que l’Annexin A11 est une caractéristique pathologique constante dans FTLD-TDP Type C et montre également son agrégation dans certains autres cas de pathologies associées à TDP-43. Les découvertes majeures suggèrent que l’agrégation d’Annexin A11 pourrait être liée aux mécanismes pathologiques en amont de la pathologie TDP-43. De plus, la découverte d’une nouvelle variante p.P75S de l’ANXA11 soutient l’idée que l’agrégation d’Annexin A11 peut déclencher indépendamment des dégénérescences neuronales. Cette étude fournit des données précieuses et de nouvelles orientations pour explorer les mécanismes d’interaction entre TDP-43 et Annexin A11 dans les maladies neurodégénératives.

Points forts de l’étude

• L’agrégation de l’Annexin A11 a été observée dans tous les cas de FTLD-TDP type C examinés, dévoilant une forte corrélation avec l’agrégation de TDP-43.
• L’agrégation d’Annexin A11 a également été trouvée dans certains autres cas de pathologies TDP-43, bien qu’en moindre mesure, suggérant que cette protéine pourrait jouer un rôle dans des contextes pathologiques spécifiques.
• La découverte de la variante p.P75S montre que l’agrégation d’Annexin A11 est suffisante pour provoquer des dégénérescences neuronales, fournissant de nouvelles pistes pour comprendre les mécanismes des maladies neurodégénératives.

Valeur scientifique et application de l’étude

Cette étude offre de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathologiques des maladies neurodégénératives telles que FTLD-TDP type C, en particulier en révélant la colocalisation de l’Annexin A11 avec les agrégats de TDP-43. De plus, la découverte de la variante p.P75S soutient davantage le rôle indépendant de l’agrégation d’Annexin A11 dans les dégénérescences neuronales. Les résultats de cette recherche contribuent non seulement à clarifier les mécanismes moléculaires de ces maladies, mais fournissent également des données fondamentales importantes pour les futurs diagnostics et traitements.

Résumé

Grâce à cette analyse détaillée pathologique et biochimique, l’équipe de recherche a réussi à révéler l’agrégation de l’Annexin A11 dans divers types de pathologies TDP-43. Les données scientifiques provenant de cette étude ont une valeur d’application potentielle et fournissent des orientations importantes pour les recherches futures et les stratégies de traitement des maladies neurodégénératives.