L’effet thérapeutique de l’IFN-γ dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale est médié par un sous-groupe tolérant de cellules myéloïdes CD11b+ de la rate

Contexte de l’étude

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une démyélinisation et des dommages axonaux dans le système nerveux central (SNC). Bien que la cause de la SEP reste inconnue, des facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle dans la rupture de la tolérance au soi. La SEP se manifeste sous deux formes cliniques principales : la forme rémittente-récurrente (RR)-SEP, avec des poussées de neuro-inflammation aiguë suivies d’une récupération variable, et la forme progressive de la SEP, caractérisée par un handicap neurologique chronique et irréversible. Les chercheurs ont étudié les mécanismes immuno-pathologiques de la SEP et développé des traitements en utilisant le modèle animal de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). L’EAE est induite par l’immunisation avec des antigènes dérivés de la myéline et des adjuvants, et comprend une phase d’induction et une phase d’effecteur. Durant la phase d’induction, les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) myéloïdes périphériques processent et présentent les antigènes de la myéline aux lymphocytes T CD4+ naïfs, induisant la différenciation de cellules Th1 productrices d’interféron gamma (IFN-γ) et de cellules Th17 productrices d’interleukine (IL)-17. Par la suite, au début de la phase d’effecteur, les cellules immunitaires innées et adaptatives, y compris les cellules Th1 et Th17, migrent des sites périphériques vers le SNC, entraînant une progression rapide et aiguë de la maladie avec une démyélinisation chronique et des dommages axonaux. Les CPA myéloïdes jouent un rôle crucial dans la SEP et l’EAE en activant les cellules T pathogènes et en perpétuant l’inflammation neuronale.

Processus de l’étude

Conception de l’étude

Cette étude a examiné les effets protecteurs de l’IFN-γ dans l’EAE, en se concentrant particulièrement sur son effet thérapeutique dans l’atténuation des modèles EAE chronique, rémittent-récurrent et chronique progressif. L’administration d’IFN-γ dans un modèle murin d’EAE chronique a entraîné une augmentation significative de la fréquence des cellules T régulatrices (Treg) dans la moelle épinière, indépendamment des fréquences de cellules Th1 et Th17. La déplétion des cellules exprimant FOXP3 a abrogé l’effet protecteur de l’IFN-γ, indiquant que l’effet thérapeutique de l’IFN-γ dépend des cellules Treg. Cependant, l’IFN-γ n’a pas induit directement la différenciation des Treg in vitro. L’utilisation d’anticorps bloquants in vivo a révélé que l’effet protecteur de l’IFN-γ dans l’EAE dépend également du TGF-β et de PD-1, mais pas de l’IL-10.

Résultats de l’étude

Ce travail s’est concentré sur la manière dont l’IFN-γ module la réponse immunitaire, en explorant les changements moléculaires et la promotion de l’immuno-régulation de la maladie. En particulier, l’étude s’est intéressée à l’augmentation de l’expression du peptide latent associé au TGF-β (LAP) et de la ligand-1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1) dans les cellules myéloïdes CD11b+ de la rate, induite par la voie dépendante de STAT-1. De plus, les cellules CD11b+ spléniques pré-traitées in vitro avec le peptide de la protéine de la myéline d’oligodendrocyte (MOG) et l’IFN-γ ont montré un phénotype tolérant et la capacité d’induire la conversion des cellules T CD4+ naïves via la sécrétion de TGF-β. Remarquablement, le transfert adoptif des cellules CD11b+ spléniques provenant de souris EAE traitées avec l’IFN-γ dans des souris receveuses non traitées a atténué les symptômes cliniques de l’EAE et limité l’infiltration de cellules mononucléées et de cellules T auxiliaires effectrices dans le SNC.

Conclusion

Cette étude a révélé un nouveau mécanisme de protection de l’IFN-γ dans la neuro-inflammation et apporte de nouvelles perspectives sur le rôle contradictoire de l’IFN-γ dans l’EAE et la SEP.