2-bromo-1,4-naphtoquinone favorise la prolifération des cellules T CD8+ et limite le développement des cellules Th1/Th17, atténuant ainsi l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale

Introduction

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique qui affecte principalement le système nerveux central (SNC) et touche environ 3 millions de personnes dans le monde. Le développement de la SEP est lié à une variété de facteurs génétiques, acquis et environnementaux, et son processus pathogénique implique l’activation du système immunitaire, l’infiltration des cellules immunitaires à travers la barrière hémato-encéphalique dans le SNC, la démyélinisation, la gliose et la dégénérescence axonale, menant finalement à la perturbation de la transmission nerveuse et à un trouble de la fonction nerveuse. Les interventions cliniques actuelles pour la SEP se concentrent principalement sur le processus immunitaire périphérique au début de la maladie, mais elles n’empêchent pas complètement la progression de la maladie et peuvent provoquer de graves effets secondaires. Par conséquent, il est urgent de développer de nouveaux médicaments pour le traitement de la SEP qui sont à la fois sûrs et efficaces.

Les naphtoquinones sont largement présentes dans de nombreuses herbes médicinales chinoises et ont des effets régulateurs sur la fonction immunitaire. Le dérivé 2-bromo-1,4-naphtoquinone (BRQ) a montré une bonne efficacité thérapeutique dans le modèle de souris de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Cette étude vise à explorer l’effet protecteur de BRQ sur la EAE et ses mécanismes potentiels, fournissant une nouvelle cible thérapeutique pour la SEP.

Méthodes de recherche

Cette étude a utilisé un modèle de EAE induit chez des souris C57BL/6 immunisées, en administrant par voie orale différents dosages de BRQ, pour observer et évaluer des paramètres tels que le score clinique des souris, l’infiltration des cellules inflammatoires dans le SNC et le degré de démyélinisation. Des expériences in vitro et in vivo ont également été menées, telles que des essais de différenciation des précurseurs des oligodendrocytes (OPC) et des modèles de souris de démyélinisation induite par la cuprizone, pour évaluer l’effet direct de BRQ sur la remyélinisation.

L’analyse de séquençage d’ARN en masse (Bulk RNA-seq) a été utilisée pour analyser les profils d’expression génique des différentes cellules immunitaires dans les tissus immunitaires périphériques des souris EAE, combiné à une validation par cytométrie en flux, pour explorer les mécanismes et les cellules cibles potentielles de l’action de BRQ. Des études ultérieures d’appauvrissement des cellules T CD8+ ont permis de confirmer si l’efficacité de BRQ dépend des cellules T CD8+.

Résultats de l’étude

1. L’administration orale de BRQ a significativement réduit le score clinique de souris EAE, l’infiltration des cellules inflammatoires dans le SNC et le degré de la démyélinisation, montrant des effets préventifs et thérapeutiques.

2. BRQ n’a pas d’effet direct sur la différenciation des OPC en OL et le processus de remyélinisation.

3. L’analyse en masse du séquençage d’ARN et l’analyse des réseaux de communication intercellulaire ont révélé que BRQ agit principalement sur les cellules T CD8+ du système immunitaire périphérique, favorisant leur prolifération et leurs interactions avec d’autres cellules immunitaires.

4. Des études d’appauvrissement des cellules T CD8+ ont confirmé que l’atténuation des symptômes de la EAE par BRQ dépend des cellules T CD8+.

5. Les cellules T CD8+ proliférées peuvent inhiber sélectivement les cellules T CD4+ spécifiques à l’antigène, limitant ainsi le développement des cellules Th1 et Th17, atténuant ainsi les symptômes de la EAE.

6. BRQ n’a pas montré d’immunotoxicité évidente in vivo, soutenant sa sécurité pour une recherche approfondie et des applications cliniques potentielles.

Importance de l’étude

Cette étude est la première à découvrir que BRQ peut spécifiquement favoriser la prolifération des cellules T CD8+, qui peuvent à leur tour inhiber le développement des cellules Th1/Th17, atténuant ainsi les symptômes de la EAE/SEP, révélant un mécanisme unique de BRQ dans le traitement de la SEP. BRQ a le potentiel de devenir une nouvelle molécule candidate pour le traitement de la SEP et d’autres maladies auto-immunes.

Les résultats de cette étude soulignent le rôle clé de BRQ dans la régulation du processus de développement de la SEP, fournissant une base pour son développement en tant que nouveau médicament pour le traitement de la SEP.