Haplotypes yin yang uniques largement présents dans le génome humain

Contexte de l’étude

Dans la recherche en génomique, les haplotypes yin yang désignent deux paires d’haplotypes qui diffèrent à chaque locus. Des rapports isolés avaient déjà signalé l’existence d’haplotypes yin yang uniques, mais aucune recherche systématique n’avait été effectuée. Par conséquent, pour mieux comprendre la distribution et les mécanismes de formation des haplotypes yin yang dans l’ensemble du génome, cette étude a réalisé une recherche détaillée et systématique sur l’ensemble du génome.

Source de l’étude

Cet article a été rédigé par David Curtis et William Amos, respectivement de l’UCL Genetics Institute et du Department of Zoology, University of Cambridge. L’article a été publié en ligne le 12 juin 2023 dans l’European Journal of Human Genetics.

Processus de recherche

Obtention et préparation des échantillons : - Utilisation de 2504 données de génomes entiers à haute couverture téléchargées depuis le projet 1000 Genomes. - Les données couvrent 26 populations, divisées en 5 super-populations : africaine (afr), américaine (amr), est-asiatique (eas), européenne (eur) et sud-asiatique (sas).

Traitement des données : - Extraction de tous les SNPs autosomiques et du chromosome X bi-alléliques avec une fréquence de l’allèle mineur (minor allele frequency, maf) >= 0,1. - Calcul de la distance génotypique moyenne entre chaque paire de variants, utilisée pour identifier les groupes de SNPs avec un déséquilibre de liaison (LD) complet ou presque complet.

Identification des haplotypes yin yang : - Recherche de toutes les chaînes de variants, en s’assurant que la distance génotypique moyenne entre chaque paire de variants ne dépasse pas 0,0015 et que chaque paire de variants n’est pas séparée par plus de 9 autres variants. - Définition de ces chaînes de variants comme des haplotypes yin yang uniques, chaque chaîne devant contenir au moins 20 de ces variants.

Filtrage et confirmation : - Exclusion des séquences répétées et des haplotypes yin yang présumés couvrant des séquences alternatives connues ou des patches. - Pour chaque SNP, obtention du nombre d’individus avec les génotypes RR, RA ou AA. - Identification et exclusion des séquences répétées potentielles par des critères de profondeur de lecture élevée et d’équilibre allélique.

Analyses ultérieures : - Calcul des taux de recombinaison et des variations de fond pour tous les haplotypes yin yang. - Évaluation de l’origine ancestrale des variants dans les haplotypes yin yang, en utilisant des données de séquences de génomes entiers de chimpanzés, de Néandertaliens et d’humains modernes. - Réalisation d’analyses de gènes et d’ontologie génique, recherche d’associations entre les haplotypes yin yang et des phénotypes spécifiques.

Principales découvertes

Distribution et caractéristiques des haplotypes yin yang

• L’étude a identifié 5114 haplotypes yin yang uniques, contenant en moyenne 34,8 SNPs chacun, s’étendant en moyenne sur 15,7 kb, couvrant au total 80 mb, soit environ 2,6% du génome humain.
• Le taux de recombinaison moyen au sein des haplotypes yin yang est de 0,061 cm/mb, significativement inférieur au taux de recombinaison moyen du génome.
• La densité et l’hétérozygotie des polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) pour chaque super-population ne diffèrent pas significativement entre les haplotypes yin yang et les autres régions génomiques, bien que l’hétérozygotie soit légèrement plus élevée dans les haplotypes yin yang.

Origine ancestrale et mécanismes de formation

• Les variants des haplotypes yin yang ne sont présents que partiellement dans les génomes des chimpanzés et des Néandertaliens, suggérant que ces haplotypes se sont formés progressivement plutôt que par un événement mutationnel unique.
• L’étude a identifié certains haplotypes avec des allèles ancestraux parfaitement concordants chez les chimpanzés et les Néandertaliens, indiquant le moment de formation de ces haplotypes chez l’homme moderne.
• Certains haplotypes présentent une origine ancestrale mixte, fournissant des preuves de la formation d’haplotypes yin yang par des événements de recombinaison entre haplotypes précoces.

Associations géniques et phénotypiques

• Environ 42,5% des haplotypes yin yang chevauchent au moins un gène, mais aucun enrichissement significatif d’ontologie génique n’a été observé.
• L’étude a trouvé des associations entre les SNPs dominants des haplotypes yin yang et divers phénotypes, mais il est difficile de tirer des conclusions en raison du manque d’échantillons suffisants et de variabilité dans les groupes de contrôle.

Valeur scientifique et applications de l’étude

Cette étude démontre que les haplotypes yin yang uniques ne sont pas rares dans l’ensemble du génome et couvrent une partie importante du génome humain. Bien que leur mécanisme de formation ne soit pas encore clair, l’existence de ces haplotypes pourrait remettre en question les modèles existants de variation génétique et de leur propagation dans les populations. De plus, comme ces haplotypes sont constitués de séquences d’ADN continues pouvant être héritées intactes, ils jouent un rôle important comme marqueurs dans l’étude de la distribution des régions chromosomiques au cours de l’histoire génétique.

Points forts de l’étude

1. Présence généralisée : L’étude a systématiquement découvert des haplotypes yin yang uniques largement présents dans le génome humain, couvrant 2,6% du génome.
2. Faible taux de recombinaison : Le taux de recombinaison au sein des haplotypes yin yang est nettement inférieur au taux moyen du génome, indiquant une suppression des événements de recombinaison dans ces régions.
3. Origine ancestrale : La comparaison avec les données génomiques des chimpanzés et des Néandertaliens a révélé un mécanisme de formation progressive des haplotypes.
4. Associations phénotypiques : Bien que certaines associations phénotypiques aient été trouvées, des échantillons plus importants et une meilleure variabilité des groupes de contrôle sont nécessaires pour tirer des conclusions plus définitives.

Défis potentiels et orientations futures de la recherche

Bien que l’étude ait révélé l’existence et les caractéristiques préliminaires des haplotypes yin yang, leurs mécanismes de formation et leur signification fonctionnelle nécessitent des recherches supplémentaires. Les travaux futurs pourraient se concentrer sur : - L’identification des mécanismes moléculaires spécifiques influençant les taux de recombinaison dans ces régions. - L’élargissement de la taille des échantillons et de la diversité des populations pour valider davantage les associations entre les haplotypes yin yang et les phénotypes et fonctions. - L’utilisation de technologies de séquençage du génome entier à plus haute résolution pour confirmer et explorer davantage la structure et la fonction précises des haplotypes yin yang.

Cet article offre une nouvelle perspective pour la recherche génomique et pose les bases pour de futures études.