Étude sur le rythme circadien des gènes du système Orexine et son impact sur la pathologie précoce de la maladie d’Alzheimer (MA)

Contexte et objectif de la recherche

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative chronique du système nerveux central, caractérisée par des plaques séniles formées par l’agrégation de la protéine β-amyloïde (Aβ) et des enchevêtrements neurofibrillaires formés par l’hyperphosphorylation de la protéine tau. Des études récentes ont montré que l’Orexine et ses récepteurs sont étroitement liés aux mécanismes pathologiques de la MA. Dans des conditions physiologiques normales, les gènes du système Orexine présentent un rythme circadien. Cependant, les caractéristiques circadiennes des gènes du système Orexine au stade précoce de la MA et leur rôle potentiel dans la progression de la maladie ne sont pas encore clairs. Cette étude vise à élucider les caractéristiques circadiennes des gènes du système Orexine au stade précoce chez les souris 3xtg-AD et à explorer leur rôle potentiel dans le développement de la neuropathologie de la MA.

Source et auteurs de l’article

Cet article a été rédigé par des chercheurs dont Jing Yin, Chun-Mei Tuo, Kai-Yue Yu, Xiao-Hong Hu, Yan-Ying Fan et Mei-Na Wu, tous affiliés à l’Université médicale de Shanxi. L’article a été publié en ligne le 16 octobre 2023 dans la revue “Neuromolecular Medicine”.

Processus de recherche

a) Flux de travail de la recherche

L’étude a utilisé des souris mâles 3xtg-AD et C57BL/6J (type sauvage, WT) âgées de 6 mois comme sujets expérimentaux, élevées dans des conditions constantes de cycle lumière/obscurité de 12 heures (lumière de 6h00 à 18h00) et à température et humidité constantes. Les échantillons ont été prélevés à ZT0, ZT4, ZT8, ZT12, ZT16 et ZT20 selon le Zeitgeber Time (ZT), c’est-à-dire le temps du cycle lumineux. La méthode QT-PCR a été utilisée pour détecter les niveaux d’expression d’ARNm des gènes du système Orexine, des gènes à risque de MA et des gènes d’horloge centraux (ccgs) dans l’hypothalamus et l’hippocampe.

Parallèlement, une analyse de corrélation de Pearson a été utilisée pour explorer les corrélations entre l’expression des gènes du système Orexine et celle des gènes à risque de MA ou des gènes d’horloge centraux. La méthode Western Blot a été utilisée pour détecter les niveaux d’expression des oligomères Aβ solubles et de la protéine tau phosphorylée (p-tau) dans l’hippocampe des souris 3xtg-AD.

b) Principaux résultats de la recherche

Caractéristiques circadiennes des gènes du système Orexine et des gènes à risque de MA dans l’hypothalamus et l’hippocampe

1. Changements dans l’hypothalamus :

   • Chez les souris WT, le gène PPO a montré un rythme circadien à ZT16 ; cependant, chez les souris 3xtg-AD, le gène PPO a perdu son rythme circadien et son niveau d’expression à ZT16 était significativement inférieur à celui des souris WT.
   • À ZT16, les niveaux d’expression des gènes OX1R et OX2R chez les souris 3xtg-AD étaient significativement plus élevés que chez les souris WT.
   • L’expression du gène à risque de MA BACE2 à ZT16 était significativement plus élevée que chez les souris WT, tandis que les gènes BACE1 et BACE2 n’ont pas montré de rythme circadien significatif chez les trois types de souris.
   • Les gènes d’horloge centraux Bmal1, Per1, Per2 et Cry1 ont montré un rythme circadien évident chez les souris WT, mais seul le gène Per2 a montré un rythme circadien chez les souris 3xtg-AD.

2. Changements dans l’hippocampe :

   • Chez les souris WT, les gènes OX1R et OX2R ont atteint un pic à ZT16, tandis que chez les souris 3xtg-AD, ce pic a été retardé à ZT20. L’expression des gènes OX1R (p = 0,003) et OX2R (p = 0,011) chez les souris WT à ZT16 était significativement plus élevée que chez les souris 3xtg-AD.
   • L’expression du gène à risque de MA Bace1 à ZT4 était significativement plus élevée que chez les souris WT, mais les gènes Bace2 et Bace1 n’ont pas montré de rythme circadien significatif chez les deux types de souris.
   • Les gènes d’horloge centraux Bmal1 et Cry2 ont montré un rythme circadien significatif chez les souris WT, mais ce rythme était insuffisant chez les souris 3xtg-AD.

Expression des oligomères Aβ solubles et de la protéine tau phosphorylée

• Les niveaux d’expression des oligomères Aβ solubles chez les souris 3xtg-AD à ZT6 et ZT18 étaient significativement plus élevés que chez les souris WT, mais n’ont pas montré de différence circadienne.
• Les niveaux d’expression de p-tau chez les souris 3xtg-AD à ZT6 et ZT18 étaient significativement plus élevés que chez les souris WT, et l’expression à ZT18 était significativement plus élevée qu’à ZT6.

Conclusions et signification de l’étude

Conclusions

L’étude a préliminairement élucidé les caractéristiques circadiennes des gènes du système Orexine au stade précoce de la MA et a confirmé une corrélation positive entre les gènes du système Orexine et les gènes à risque de MA ou les gènes d’horloge centraux. De plus, l’expression anormale de ces gènes pourrait accélérer l’accumulation d’Aβ et de p-tau, favorisant ainsi la progression de la MA.

Valeur de la recherche

Cette étude révèle le rôle potentiel du système Orexine dans la progression de la MA et démontre davantage la corrélation entre les gènes du système Orexine et les gènes à risque de MA et les gènes d’horloge. Ces découvertes ont une valeur scientifique importante pour une compréhension globale des mécanismes pathologiques de la MA et pourraient fournir de nouvelles perspectives pour l’intervention précoce dans la MA.

Points forts de la recherche

• Première description des caractéristiques du rythme circadien des gènes du système Orexine chez les souris 3xtg-AD et de leur relation avec la pathologie de la MA.
• Élucidation de la façon dont l’expression anormale des gènes du système Orexine au stade précoce de la MA pourrait influencer la progression de la MA en augmentant l’expression d’Aβ et de p-tau.
• L’étude a utilisé diverses techniques de détection des niveaux d’expression des gènes et des protéines, fournissant des données riches et fortement empiriques.