タンパク質構造予測：課題、進歩、および研究パラダイムの変化

タンパク質構造予測は、生化学、医学、物理学、数学、コンピューターサイエンスなど多分野の研究者を引きつける重要な学際的研究課題です。研究者たちは同じ構造予測問題を解決するために様々な研究パラダイムを採用しています：生化学者と物理学者はタンパク質フォールディングの原理を解明しようとしています；数学者、特に統計学者は通常、与えられた目的配列のタンパク質構造の確率分布を仮定することから始め、最も可能性の高い構造を見つけます；一方、コンピューターサイエンティストはタンパク質構造予測を最適化問題として捉え、最低エネルギーを持つ構造コンフォメーションを見つけるか、予測構造と天然構造の間の差異を最小化しようとします。最近では、深層学習もタンパク質構造予測において大きな成功を収めています。この総説では、タンパク質構造予測の取り組みに関する調査を提示します。我々は異なる分野の研究者が採用している研究パラダイムを比較し、特に深層学習時代における研究パラダイムの変化に焦点を当てています。

著者紹介および論文出典

本論文は、Bin Huang、Lupeng Kong、Chao Wang、Fusong Ju、Qi Zhang、Jianwei Zhu、Tiansu Gong、Haicang Zhang、Chungong Yu、Wei-Mou Zheng、Dongbo Buによって執筆され、2023年3月30日にGenomics, Proteomics & Bioinformatics誌に掲載されました。これらの著者は、中国科学院計算技術研究所インテリジェント情報処理重点研究室、北京大学、中国科学院大学、華為諾亜方舟実験室などに所属しています。

タンパク質構造予測の方法フレームワーク

ワークフロー

タンパク質構造予測の方法は、テンプレートベースモデリング（Template-Based Modeling、TBM）とフリーモデリング（Free Modeling、FM、別名ab initioアプローチ）の2つの大きなカテゴリーに分類されます。TBM方法はさらにホモロジーモデリングとスレッディング方法に細分化できます。

ホモロジーモデリング方法：進化の過程でタンパク質構造が配列よりも保存されやすいという原理に基づき、目的タンパク質とホモログタンパク質の配列を比較することで、目的タンパク質の構造を構築します。

スレッディング方法：ホモロジーモデリング方法が配列の類似性を比較してテンプレートを探すのとは異なり、スレッディング方法はタンパク質配列とテンプレートタンパク質の構造の適合度を比較することで、目的タンパク質と同じ構造フォールドを持つタンパク質を探します。

フリーモデリング方法：自然環境においてタンパク質が最低自由エネルギー構造を取る傾向があるという原理に基づき、エネルギー関数を最小化するか、タンパク質フォールディングプロセスを直接シミュレートすることで構造予測を行います。

研究パラダイムと主な結果

研究者たちは以下のような方法でタンパク質の天然構造を予測しています：

1. ホモロジーモデリング：Modellerツールなどを用いて、目的タンパク質とホモログタンパク質の配列を比較し、入力配列の構造モデリングを行います。
2. スレッディング：PROSPECT、RAPTOR、DeepThreaderなどのツールを用いて、目的タンパク質配列とテンプレート構造の適合度を評価します。
3. フリーモデリング：現在注目されているAlphaFold2、RosettaFoldなどの方法を用いて、深層学習とフォールディングプロセスのシミュレーションにより予測問題を解決します。

深層学習時代の研究パラダイムの変化

近年、深層学習技術はタンパク質構造予測において非凡な可能性を示しています：

1. アルゴリズムモデリング（Algorithmic Modeling）：この方法は、大規模データセットを用いて深層ニューラルネットワークでタンパク質配列の潜在的ルールを学習し、データ生成プロセスや分布に関する仮定に依存しません。これにより、データモデリング方法で生じる可能性のある誤った仮定の問題を回避しています。
2. 言語モデル：ProteinBERTやESMなどのモデルは、深層ニューラルネットワークを用いてタンパク質配列の潜在的ルールを学習し、タンパク質構造と機能の予測性能を向上させています。
3. エンドツーエンド予測：AlphaFold2などのモデルは、エンドツーエンドのニューラルネットワークを用いて配列から直接タンパク質の3次元構造を予測し、予測精度を大幅に向上させています。

応用と実践的意義

深層学習技術の進歩は、理論的にタンパク質構造予測の精度を向上させただけでなく、実際の応用にも新たな可能性を開きました。例えば、AlphaFold2で予測された構造を用いて、結晶学における分子置換位相の改善や、クロスリンクデータと組み合わせてウイルスタンパク質の新しい構造を解析することができます。

さらに、研究者たちは深層学習モデルが特定の機能を持つタンパク質配列の設計にも使用できることを発見し、タンパク質工学の効率を大幅に向上させました。これらの進歩は、深層学習とビッグデータ時代におけるアルゴリズムモデリングの利点と特殊性を示しており、この方法が将来も重要な役割を果たし続けることを示唆しています。

研究のハイライトと将来の展望

1. 単一配列構造予測：自然環境においてタンパク質は、ホモログタンパク質がない状況でも天然構造にフォールドすることができます。これは、配列自体に本質的に構造情報が含まれていることを示唆しています。将来の研究では、単一配列予測方法の改善にさらに焦点を当てることができます。
2. 効率的なタンパク質配列設計：深層学習技術はタンパク質配列設計においても優れた性能を示しており、将来の研究では特定の機能を持つタンパク質の設計に注目することができます。
3. ニューラルネットワークモデルの解析：深層学習技術が構造予測において大きな進歩を遂げているにもかかわらず、これらのモデルの内部メカニズムと重要な特徴を理解することは依然として重要な研究方向です。

深層学習とビッグデータの時代において、アルゴリズムモデリングはタンパク質構造予測の主導的な研究パラダイムとなり、将来も重要な役割を果たし続けるでしょう。統計モデルの第一文化と第二文化を統合することで、高精度の構造予測を実現するだけでなく、タンパク質フォールディングのメカニズムをより深く理解することができるでしょう。