長期COVID患者の筋肉ミトコンドリア機能障害を評価するためのMR分光法

神経内科学 医学 医用画像学
長期COVID ミトコンドリア機能障害 MR分光法 疲労 筋肉代謝

磁気共鳴分光法を用いたロングCOVID患者の筋ミトコンドリア機能障害の評価に関する研究報告

学術的背景

COVID-19のパンデミックは、急性感染症だけでなく、多くの患者が回復後も長期にわたる症状を経験する「ロングCOVID」または「ポストCOVID-19状態」（Post–COVID-19 Condition, PCC）を引き起こしました。これらの症状には、疲労、呼吸困難、ブレインフォグなどが含まれ、患者の生活の質に深刻な影響を与えています。これまでの研究では、ミトコンドリア機能障害がウイルス感染後の疲労に関連している可能性が示唆されていますが、ロングCOVID患者のミトコンドリア機能に関する体内研究はまだ限られています。

ミトコンドリアは細胞のエネルギー生産の主要な場所であり、その機能障害はエネルギー供給の不足を引き起こし、疲労などの症状を引き起こす可能性があります。さらに、ミトコンドリアは抗ウイルス免疫応答においても重要な役割を果たしています。初期の研究では、SARS-CoV-2ウイルスがミトコンドリアの抗ウイルス防御機構を破壊し、酸化リン酸化などの重要なミトコンドリアプロセスを妨げ、最終的に細胞死を引き起こすことが明らかになりました。最近の研究では、COVID-19感染がミトコンドリア酸化リン酸化関連遺伝子の転写を抑制し、解糖と免疫ストレス応答を活性化させることで細胞代謝に影響を与え、これがロングCOVID患者の疲労症状の原因である可能性が示唆されています。

これらの背景を踏まえ、本研究では磁気共鳴分光法（Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS）を用いて、ロングCOVID患者と健康な対照者のミトコンドリア機能を比較し、MRSパラメータと疲労症状との関係を探ることを目的としています。

論文の出典

本論文は、オックスフォード大学臨床磁気共鳴研究センター（Oxford Centre for Clinical Magnetic Resonance Research, OCMR）のLucy E. M. Finnigan博士、Mark Philip Cassar博士らの研究チームによって執筆され、2024年12月に「Radiology」誌に掲載されました。研究はAXCella Therapeuticsや英国国立健康研究所（NIHR）などの機関から資金提供を受けています。

研究の流れ

研究対象と選定基準

本研究は前向き観察研究で、単一施設で実施され、41名のロングCOVID患者と29名の健康な対照者が参加しました。ロングCOVID患者の選定基準は、年齢が18歳から65歳で、PCR検査、抗体検査、または一般医師の診断によりCOVID-19感染が確認され、感染後少なくとも3ヶ月間再感染していないことでした。患者は中等度から重度の疲労を報告し（Chalder疲労質問票で評価）、重度の貧血、甲状腺機能低下症、糖尿病など、疲労を引き起こす可能性のある他の疾患を除外しました。健康な対照者はCOVID-19感染歴がなく、疲労症状もありませんでした。

実験方法

すべての参加者は1Hおよび31P磁気共鳴分光法検査を受け、腓腹筋の運動中および回復中の代謝変化を測定しました。具体的な実験手順は以下の通りです：

  1. 1H磁気共鳴分光法：3T MRIシステムを使用し、刺激エコー取得モード（Stimulated-Echo Acquisition Mode, STEAM）を用いて腓腹筋内側の関心領域を特定し、筋内脂質（Intramyocellular Lipids, IMCL）、アセチルカルニチン（Acetylcarnitine）、カルノシン（Carnosine）などの代謝物濃度を測定しました。
  2. 31P磁気共鳴分光法：深度分解表面コイル分光法（Depth-Resolved Surface Coil Spectroscopy, DRESS）を使用し、腓腹筋の運動中および回復中のホスホクレアチン（Phosphocreatine, PCr）、無機リン酸塩（Inorganic Phosphate, Pi）、pH値などのパラメータを測定しました。参加者はまず1分間休息し、その後2〜5分間の足底屈曲運動を行い、運動時間は個人の能力に応じて調整しました。

データ分析

オックスフォード分光分析ツールボックス（Oxford Spectroscopy Analysis Toolbox, OXSA）を使用してスペクトルフィッティングを行い、MATLABを使用して高度なスペクトルフィッティングアルゴリズム（Advanced Method for Accurate, Robust, and Efficient Spectral Fitting, AMARES）を実装しました。線形混合モデルを使用して2群間の動的代謝パラメータの差異を比較し、Pearson相関分析を使用してMRSパラメータと疲労スコアの関係を評価しました。

主な結果

参加者の特徴

ロングCOVID患者の平均年齢は44歳、健康な対照者の平均年齢は34歳でした。ロングCOVID患者の平均疲労スコアは29点（Likertスケール）で、中等度から重度の疲労症状を示しました。

磁気共鳴分光法の結果

  1. 1H分光法の結果：ロングCOVID患者と対照者の間で、筋内脂質、クレアチン、アセチルカルニチンのレベルに有意な差はありませんでしたが、対照者のカルノシンレベルはロングCOVID患者よりも有意に高かった（平均差1.15 mmol/L、p = 0.007）。
  2. 31P分光法の結果：ロングCOVID患者は休息時のホスホクレアチンレベルが対照者よりも有意に高かった（平均差4.10 mmol/L、p = 0.03）。運動後、ロングCOVID患者のホスホクレアチン回復時間定数（τPCr）は有意に長く（92.5秒 vs. 51.9秒、p < 0.001）、最大酸化フラックス（Qmax）は有意に低かった（平均差0.16 mmol/L/s、p = 0.008）。

疲労スコアとMRSパラメータの関係

MRSパラメータと疲労スコアの間に有意な相関は見られませんでした（r ≤ 0.25、p ≥ 0.10）。

結論

本研究では、ロングCOVID患者がホスホクレアチン回復時間定数や最大酸化フラックスなどのミトコンドリア機能関連パラメータにおいて健康な対照者と有意な差異を示し、ミトコンドリア機能障害の可能性が示唆されました。しかし、これらの変化と疲労症状の重症度との間には有意な関連は見られませんでした。この発見は、ロングCOVIDの病態生理学的メカニズムを理解するための新たな視点を提供し、ミトコンドリア機能をターゲットとした治療試験のための潜在的なバイオマーカーを提供するものです。

研究のハイライト

  1. 重要な発見：ロングCOVID患者は、ホスホクレアチン回復時間の延長や最大酸化フラックスの低下など、ミトコンドリア機能障害に関連する代謝異常を示しました。
  2. 方法論の革新：本研究は、1Hおよび31P MRSを用いてロングCOVID患者のミトコンドリア機能を体内で評価した初めての研究です。
  3. 臨床的意義：研究結果は、ロングCOVIDの病態メカニズムを理解するための新たな説明を提供し、ミトコンドリア機能障害をターゲットとした治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

その他の価値ある情報

本研究ではMRSパラメータと疲労スコアの間に相関が見られませんでしたが、研究者はロングCOVID患者の異質性がこの結果の原因である可能性を指摘しています。今後の研究では、縦断的評価を行い、他のバイオマーカーや画像技術と組み合わせることで、ロングCOVIDの病態メカニズムをより包括的に解明することが期待されます。

本研究の詳細なデータと分析方法は、「Radiology」誌の補足資料で確認できます。