世界的高齢化問題が深刻化する中、神経変性疾患（例：アルツハイマー病、Alzheimer’s Disease, AD）の発症率は年々増加しています。脳老化（Brain Aging, BA）は神経変性疾患の重要なリスク要因の一つですが、生理学的年齢（Chronological Age, CA）とは完全には一致しません。従来の脳老化評価法は主にDNAメチル化時計に依存していましたが、この方法では血液中の細胞と脳細胞を分離する血液脳関門（Blood-Brain Barrier）の存在により、脳組織の老化状況を直接反映することはできません。したがって、非侵襲的な手段で脳老化速度（Pace of Brain Aging, P）を正確に評価する方法の確立が重要な研究課題となっています。

本研究は、深層学習技術を用いて縦断的磁気共鳴画像（Longitudinal MRI）データから脳老化速度を定量化するモデルを開発し、その神経認知変化との関係を探ることを目指しています。この研究は、神経変性疾患のリスク集団を早期に特定するだけでなく、個別化された介入戦略の科学的根拠を提供します。

論文の出典

本論文はChenzhong Yin、Phoebe Imms、Nahian F. Chowdhury、Nikhil N. Chaudhari、Heng Ping、Haoqing Wang、Paul Bogdan、Andrei Irimiaらによって共同執筆されました。研究チームは南カリフォルニア大学（University of Southern California, USC）の複数の学部に所属しており、電気・コンピュータ工学科、老年学研究センター、および生物医学工学科などが含まれます。本論文は2025年2月24日に『米国科学アカデミー紀要』（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）に掲載されました。

研究の流れと詳細

1. 研究デザイン

研究チームは、縦断的MRIデータから脳老化速度を推定するために、3次元畳み込みニューラルネットワーク（3D Convolutional Neural Network, 3D-CNN）に基づく縦断モデル（Longitudinal Model, LM）を開発しました。研究は以下の主要なステップに分かれています：

a) データ収集と前処理

研究では、アルツハイマー病神経画像プロジェクト（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）や英国バイオバンク（UK Biobank, UKBB）など、複数のデータベースからMRIデータを使用しました。合計で3,359名の認知正常（Cognitively Normal, CN）成人を対象とし、年齢範囲は47歳から88歳でした。また、独立したテストセットとして104名の認知正常者と140名のアルツハイマー病患者も含まれました。

MRIデータは前処理され、頭蓋骨除去、モーション補正、信号強度の正規化、そしてFreesurferを用いた脳区分割と再構築が行われました。

b) モデル開発と訓練

研究チームは、同一被験者が2つの時間点（基準t1およびフォローアップt2）で撮影されたMRIボリューム差（δi = i(t2) - i(t1)）を入力とする3D-CNNモデルを設計しました。このモデルは回帰分析を通じて脳年齢変化（δBA = BA(t2) - BA(t1)）を推定し、脳老化速度（P = δBA / δCA、ここでδCAは時間間隔）を計算します。

モデルの訓練には2,055名の認知正常成人のデータを使用し、検証セットには1,304名の認知正常成人が含まれました。損失関数には平均二乗誤差（Mean Squared Error, MSE）を採用し、Adamオプティマイザーを使用して最適化を行いました。

c) モデルテストと比較

研究では、独立したテストセットでモデルの性能を評価し、既存の3つのモデルと比較しました： 1. 単一時間点のMRIデータに基づく3D-CNNモデル； 2. 簡単な全畳み込みネットワーク（Simple Fully Convolutional Network, SFCN）； 3. 最適化されたSFCNモデル（SFCN-reg）。

結果として、縦断モデルの平均絶対誤差（Mean Absolute Error, MAE）は0.16年であり、他のモデル（それぞれMAEは1.85年、2.2年、2.73年）を大幅に上回りました。

2. 主な結果

a) 脳老化速度の推定

縦断モデルは認知正常成人において優れたパフォーマンスを示し、脳老化速度を正確に推定できました。アルツハイマー病患者においても、モデルのMAEは0.50年であり、依然として他のモデルを上回っていました。

b) 神経認知変化との関連

研究では、脳老化速度（P）と認知機能の変化が有意に関連していることがわかりました。例えば、ADNIデータセットでは、Pはアルツハイマー病評価尺度（Alzheimer’s Disease Assessment Scale, ADAS）の得点変化と正の相関があり、脳老化速度が速いほど認知機能の低下が顕著であることを示しています。

c) 解剖学的特徴のマッピング

サリエンシーマッピング（Saliency Mapping）を用いて、研究チームは異なる性別、年齢、認知状態における脳老化速度に関連する脳領域を特定しました。例えば、女性では右前中央回および後中央回がP推定において重要であり、一方で男性では左横前極回および右縁上回が重要です。

結論と意義

本研究では、深層学習に基づく縦断モデルを開発し、縦断的MRIデータから脳老化速度を正確に推定できるとともに、それが神経認知変化とどのように関連しているかを明らかにしました。このモデルは、神経変性疾患の早期リスク評価に新たなツールを提供するだけでなく、個別化された介入戦略の開発の基礎を築きます。

研究のハイライト

1. 革新的な手法：縦断的MRIデータから直接脳老化速度を推定するために3D-CNNを初めて利用し、従来の方法で必要だった脳年齢の複数回推定という制約を回避しました。
2. 高精度と汎用性：モデルは認知正常成人およびアルツハイマー病患者の両方で優れたパフォーマンスを示し、独立したテストセットにも適用可能です。
3. 解剖学的説明可能性：サリエンシーマッピングを通じて、異なる性別や認知状態における脳老化速度に関連する脳領域を明らかにし、脳老化の生物学的メカニズムの理解に新しい視点を提供しました。

その他の付加価値情報

本研究は今後の研究方向にも重要な示唆を与えています。たとえば、モデルの汎用性を向上させるために訓練サンプルの多様性を広げたり、DNAメチル化などの他のバイオマーカーと組み合わせてモデルの精度をさらに検証することが挙げられます。