網膜色素上皮細胞が網膜新生血管における血管漏出と増殖を減少させる

医学 眼科学
上皮-間葉転換 新生血管形成 2型黄斑毛細血管拡張症 色素移動 血管漏出 網膜画像

網膜色素上皮細胞が網膜新生血管における血管漏出と増殖を抑制する

学術的背景

網膜色素上皮細胞（Retinal Pigment Epithelial cells, RPE cells）は、網膜の様々な機能において重要な役割を果たしており、神経網膜のストレスや損傷に対する応答を含みます。加齢黄斑変性（Age-Related Macular Degeneration, AMD）、網膜色素変性症（Retinitis Pigmentosa）、および2型黄斑毛細血管拡張症（Macular Telangiectasia Type 2, MacTel）などの多くの神経変性疾患において、RPE細胞が増殖し、神経網膜内に移動して網膜内色素斑塊を形成することが示されています。これらの色素変化は疾患の進行の兆候であるものの、その存在が保護的であるか有害であるかは明確ではありません。

本研究は、MacTelにおける色素斑塊が血管変化と疾患の進行に及ぼす影響を評価し、動物モデルを用いてその潜在的な病理メカニズムを探ることを目的としています。研究では、RPE細胞の増殖、移動、および血管周囲の蓄積が血管の増殖を安定化させ、血管透過性を減少させることで、病変網膜に対して保護的な役割を果たす可能性があると仮定しています。

論文の出典

本論文は、Simone Tzaridis、Edith Aguilar、Michael I. Dorrell、Martin Friedlander、およびKevin T. Eadeによって共同執筆され、Lowy Medical Research Institute、The Scripps Research Institute、およびPoint Loma Nazarene Universityから発表されました。論文は2025年に『Angiogenesis』誌に掲載されました。

研究の流れと結果

研究の流れ

  1. 臨床研究：
    研究はまず、MacTel患者の多モーダル網膜画像を後ろ向き縦断研究として分析し、色素斑塊が血管変化と疾患の進行に及ぼす影響を評価しました。研究には608名の患者の1216眼が含まれ、そのうち69眼が分析対象となり、観察期間は24〜60ヶ月でした。蛍光眼底造影（Fundus Fluorescein Angiography, FFA）や光干渉断層計（Optical Coherence Tomography, OCT）などの画像技術を用いて、色素斑塊の形成と血管漏出および新生血管の成長との関係を評価しました。

  2. 動物モデル研究：
    研究では、MacTelの動物モデルとして極低密度リポ蛋白受容体変異マウス（Vldlr−/−マウス）を使用しました。免疫蛍光、遺伝子発現解析、および薬物介入を通じて、RPE細胞の上皮-間葉転換（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）とその血管漏出および新生血管の成長への影響を調査しました。

主な結果

  1. 色素斑塊と血管漏出の関係：
    MacTel患者において、血管周囲の色素斑塊の蓄積は、血管漏出の減少および新生血管の成長の安定化と関連していました。研究では、色素斑塊に覆われた血管は、FFAの早期および後期において漏出の減少を示し、色素斑塊が血管を密封する役割を果たしていることが示唆されました。

  2. RPE細胞のEMT：
    Vldlr−/−マウスモデルにおいて、RPE細胞は増殖および移動の過程でEMTを経験しました。遺伝子発現解析により、EMT関連遺伝子（Snail1/2、Vimentin、Fibronectinなど）がRPE細胞で有意に上方制御され、上皮マーカー（E-cadherin、ZO-1など）は下方制御されていることが明らかになりました。

  3. EMT抑制の影響：
    EMTを薬理学的に抑制すると、Vldlr−/−マウスでは血管漏出と新生血管の成長が著しく増加し、色素斑塊の蓄積が減少しました。これは、RPE細胞のEMTおよびその血管周囲の蓄積が、新生血管の安定化と漏出の減少に対して保護的な役割を果たしていることを示しています。

結論と意義

研究結果は、RPE細胞の増殖、移動、および血管周囲の蓄積が新生血管の成長を安定化させ、血管漏出を減少させることで、病変網膜に対して保護的な役割を果たすことを示しています。この発見は、色素斑塊が網膜疾患において果たす役割に関する我々の理解を変えるものであり、この「自然修復メカニズム」を妨害することが疾患の進行に悪影響を及ぼす可能性があるため、そのような介入を避けるべきであることを示唆しています。

研究のハイライト

  1. 重要な発見：
    研究は、MacTelにおけるRPE細胞の保護的な役割を初めて明らかにし、色素斑塊の蓄積が血管漏出を減少させ、新生血管の成長を安定化させることを示しました。

  2. 方法論の革新：
    研究は、臨床的な後ろ向き研究と動物モデル実験を組み合わせ、多モーダル画像および遺伝子発現解析を通じて、RPE細胞のEMTとその血管変化への影響を詳細に探りました。

  3. 応用価値：
    研究結果は、MacTelおよび他の網膜疾患の治療に新たな視点を提供し、RPE細胞の自然修復メカニズムを妨害しないことが重要であることを示しています。

その他の価値ある情報

研究では、色素斑塊の形成が血管漏出および増殖の局所的なトリガーに関連している可能性も示唆されており、色素斑塊が新生血管の滲出および血管の安定化を予測するバイオマーカーとしての役割を果たす可能性があります。今後の前向き縦断研究により、これらの発見がさらに検証されることが期待されます。

本論文は、詳細な臨床および実験研究を通じて、RPE細胞が網膜疾患において果たす保護的な役割を明らかにし、関連疾患の治療に新たな視点と戦略を提供しています。