N88S Seipin関連Seipinopathyは鉄恒常性の喪失に関連する脂質病である

学術的背景

Seipinは、ヒトのBSCL2遺伝子と酵母のSEI1遺伝子によってコードされるタンパク質であり、小胞体（ER）に結合したホモオリゴマーを形成します。このオリゴマーは、ER-脂質滴（LD）接触部位を標的とし、新生LDへのトリグリセリド（TG）の供給を促進する重要な役割を果たします。BSCL2遺伝子の変異、特にN88SとS90Lは、Seipinopathyを引き起こし、これはN88S Seipinのミスフォールドが封入体（IBs）に蓄積し、細胞機能障害を特徴とする運動ニューロン疾患（MNDs）の一群です。Seipinの神経系における重要性は広く認識されていますが、その分子メカニズムはまだ不明です。本研究は、定量非標的質量分析プロテオミクスと脂質オミクス分析を通じて、N88S Seipin変異が細胞の脂質代謝と鉄恒常性に及ぼす影響を探り、Seipinopathyの病理メカニズムを明らかにすることを目的としています。

論文の出典

本論文は、Mariana O. Ribeiro、Mafalda Oliveira、Verónica Nogueira、Vítor Costa、Vitor Teixeiraらによって執筆され、彼らはポルトガルの複数の研究機関に所属しています。論文は2025年に『Cell Communication and Signaling』誌に掲載され、DOIは10.1186/s12964-024-02007-9です。

研究のプロセスと結果

1. プロテオミクスと脂質オミクス分析

研究はまず、定量非標的質量分析プロテオミクスと脂質オミクス分析を通じて、野生型（WT）とN88S Seipin変異細胞のタンパク質と脂質の豊富さの変化を比較しました。その結果、N88S Seipin変異細胞では、115種類のタンパク質の豊富さが減少し、97種類のタンパク質の豊富さが増加していることが明らかになりました。これらの差異発現タンパク質は、主にイオン輸送、リン脂質生合成プロセス、脂質代謝プロセスに関与していました。

2. 脂質代謝の変化

脂質オミクス分析により、N88S Seipin変異細胞ではリン脂質酸（PA）のレベルが著しく増加し、リン脂質イノシトール（PI）代謝経路におけるホスホイノシトール（PIP）とホスホイノシトール三リン酸（PIP3）のレベルが低下していることが示されました。これは、N88S Seipin変異が脂質代謝、特にリン脂質代謝の顕著な変化を引き起こしていることを示しています。

3. イノシトール代謝の乱れ

研究はさらに、N88S Seipin変異細胞のイノシトール代謝にも顕著な変化が生じていることを発見しました。INO1-LacZ転写レポーター遺伝子を用いた検出により、N88S Seipin変異細胞では後期成長段階（PDSおよび静止期）においてINO1の発現が著しく増加していることが明らかになりました。これは、N88S Seipin変異がイノシトール代謝の乱れを引き起こし、リン脂質の生合成に影響を与えていることを示しています。

4. 鉄恒常性の乱れ

プロテオミクス分析はまた、N88S Seipin変異細胞では鉄イオン恒常性関連タンパク質（Fit1p、Arn1p、Arn2p、Hmx1pなど）の豊富さが減少していることを示しました。さらに研究を進めた結果、N88S Seipin変異細胞は指数増殖期に鉄をより多く蓄積しますが、PDS期には鉄レベルが著しく低下することが明らかになりました。これは、N88S Seipin変異が鉄恒常性の乱れを引き起こし、特に鉄需要が増加する成長段階でその影響が顕著であることを示しています。

5. MAPK Hog1p/p38の役割

研究はまた、N88S Seipin変異細胞におけるMAPK Hog1p/p38の役割についても探りました。その結果、Hog1pの活性化はN88S Seipin変異細胞で著しく増加し、特にPDS期に顕著であることが示されました。Hog1pの欠失は、N88S Seipin変異細胞の鉄恒常性を回復し、Aft1pの転写活性を向上させることができました。これは、Hog1pがN88S Seipin変異による鉄恒常性の乱れにおいて重要な役割を果たしていることを示しています。

結論と意義

本研究は、N88S Seipin変異がタンパク質のミスフォールドだけでなく、脂質代謝と鉄恒常性にも顕著な影響を与えることを示しました。これらの発見は、Seipinopathyの病理メカニズムを理解するための新しい視点を提供し、潜在的な治療ターゲットとバイオマーカーを明らかにしました。特に、脂質代謝と鉄恒常性の乱れはSeipinopathyの重要な病理的特徴であり、今後の治療戦略に新しい方向性を提供する可能性があります。

研究のハイライト

1. 脂質代謝の顕著な変化：N88S Seipin変異によりリン脂質酸（PA）レベルが増加し、リン脂質イノシトール（PI）代謝経路が乱れる。
2. イノシトール代謝の乱れ：N88S Seipin変異細胞では後期成長段階でINO1発現が著しく増加し、イノシトール代謝の乱れが示される。
3. 鉄恒常性の乱れ：N88S Seipin変異細胞は指数増殖期に鉄をより多く蓄積するが、PDS期には鉄レベルが著しく低下し、鉄恒常性の乱れが示される。
4. MAPK Hog1p/p38の役割：N88S Seipin変異細胞ではHog1pの活性化が著しく増加し、Hog1pの欠失は鉄恒常性を回復し、Aft1pの転写活性を向上させる。

その他の価値ある情報

本研究はまた、N88S Seipin変異細胞ではFet3発現がPDS期および鉄欠乏条件下で著しく増加することを発見しました。これは、Aft1pによって制御される他の遺伝子の発現パターンとは異なります。これは、N88S Seipin変異がAft1pによって制御される遺伝子発現に複雑な影響を与えることを示しています。

本研究は、システマティックなプロテオミクスと脂質オミクス分析を通じて、N88S Seipin変異が細胞の脂質代謝と鉄恒常性に及ぼす深遠な影響を明らかにし、Seipinopathyの病理メカニズムに関する新しい洞察を提供し、今後の治療戦略のための潜在的なターゲットを提示しました。